凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器研究現(xiàn)狀

周 賽，李 龍，劉宜樹

(成都中核高通同位素股份有限公司，四川 成都 610064)

99mTc因具有能量適宜的γ射線(140 keV)和半衰期 (T1/2=6.02 h)，而被廣泛應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)[1-2]。全球每年99mTc標(biāo)記藥物用于核醫(yī)學(xué)診斷達3 000萬次以上，超過核醫(yī)學(xué)診斷的80%[3-4]。99mTc使用量最大的是美國，約占全世界使用量的44%，隨后依次是歐洲22%、日本12%、加拿大4%[5]。隨著SPECT/CT的發(fā)展以及多種99mTc標(biāo)記的顯像劑被批準(zhǔn)上市，預(yù)計未來99mTc在核醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域仍將扮演重要的角色[6]。因此，如何保證和提高99mTc的穩(wěn)定供應(yīng)以滿足持續(xù)增長的市場需求，是目前面臨的一個重要問題。

99mTc由母體核素99Mo經(jīng)過β-衰變(88.6%)生成。由于99mTc的半衰期只有6.02 h，目前全球主要以供應(yīng)99Mo-99mTc發(fā)生器為主。使用單位每天通過用生理鹽水淋洗發(fā)生器來持續(xù)獲得99mTc[7]。在99mTc的使用過程中，因受99mTc標(biāo)記藥物注射體積的限制[6]，洗脫液中99mTc的放射性濃度是決定99mTc發(fā)生器適用性的重要標(biāo)準(zhǔn)。而母體核素99Mo的比活度對發(fā)生器洗脫液中99mTc的放射性濃度有重要影響[8]。

全球商業(yè)化的99Mo-99mTc發(fā)生器主要有兩種。一種是裂變型99Mo-99mTc發(fā)生器，經(jīng)235U(n,f)99Mo反應(yīng)獲得無載體99Mo(比活度可達1014Bq/g)，以氧化鋁為柱填料吸附99Mo制備成裂變型發(fā)生器，經(jīng)生理鹽水淋洗獲得高放射性濃度99mTc。1958年美國Brookhaven國家實驗室首次研發(fā)成功裂變型99Mo-99mTc發(fā)生器[9]。

裂變型99Mo-99mTc發(fā)生器具有柱體積小、淋洗峰窄、淋洗效率高等優(yōu)點。但由于Al2O3對Mo(Ⅵ)的吸附能力有限，必須要求99Mo的比活度達到約1013Bq/g。全球裂變99Mo生產(chǎn)主要采用高濃235U靶料。出于核安全考慮，目前國際推行低濃235U生產(chǎn)99Mo技術(shù)。另外裂變99Mo的生產(chǎn)存在分離技術(shù)復(fù)雜、成本高，生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生133Xe和131I等揮發(fā)性放射性核素、大量的中放液體和固體放射性廢物等諸多問題[10-11]。

另一種是凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器，其利用反應(yīng)堆輻照98Mo，經(jīng)98Mo(n，γ)99Mo反應(yīng)獲得有載體的99Mo，其比活度較低(約1010Bq/g)。99Mo與Zr、Ti、Al等的化合物反應(yīng)形成的鉬酸鹽膠體作為柱填料制備成凝膠型發(fā)生器。1968年Lieberman和Gemmill將98MnO3輻照75 h后，使用鋁柱對99Mo和99mTc進行了分離[9]。1981年Evans和Matthews 等[12]成功合成了可用于鉬锝分離的鋯鉬酸鹽膠體，并對其淋洗效率和其中鉬的溶解率進行了驗證。1987年Evans等[11]開發(fā)出了凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器，其99mTc的淋洗效率達到了80%～85%。隨后更多的學(xué)者對凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器展開了更為深入的研究[13-15]。

凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的99Mo原料采用反應(yīng)堆輻照98Mo生產(chǎn)，無需分離及純化，生產(chǎn)工藝簡單、成本低、產(chǎn)生的放射性廢物少。然而由于其反應(yīng)截面只有約0.13 b，遠低于裂變反應(yīng)235U(n,f)99Mo反應(yīng)截面37 b，因此產(chǎn)生的99Mo的比活度只有裂變反應(yīng)的萬分之一[16]。而且凝膠型99mTc發(fā)生器具有膠體上柱難度大、生產(chǎn)時間長、不能定量分裝、柱體積大、淋洗效率低、淋洗峰寬等缺點，嚴重影響了凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的實際應(yīng)用。裂變型與凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的優(yōu)缺點比較列于表1。

表1 裂變型與凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的比較Table 1 Compartion of fission type and gel type 99Mo-99mTc generator

目前，全球范圍內(nèi)供應(yīng)的99mTc主要來源于裂變型99Mo-99mTc發(fā)生器，主要由澳大利亞、加拿大、歐洲、南非、俄羅斯等國家和組織批量供應(yīng)裂變99Mo[16]。然而全球范圍內(nèi)由裂變反應(yīng)生產(chǎn)的99Mo的供應(yīng)并不穩(wěn)定，且由于裂變型99mTc發(fā)生器上述其他缺點，凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器作為裂變型99mTc發(fā)生器的補充而受到一定的關(guān)注。

本文對凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的發(fā)展及現(xiàn)狀作了調(diào)研，包括反應(yīng)堆生產(chǎn)99Mo和凝膠材料的研究進展，凝膠結(jié)構(gòu)和凝膠組分等多種條件因素對凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器性能的影響，以及低比活度99Mo生產(chǎn)99mTc的研究進展等。

1 凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的研究現(xiàn)狀

凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器主要以鉬酸鹽凝膠作為柱填料，目前開展研究的鉬酸鹽凝膠包括：鉬酸鋯、鉬酸鈦、鉬酸鈰、鉬酸鋁等[17-18]。凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的構(gòu)造示于圖1，它以99Mo與鋯、鈦、鈰、鋁等的金屬化合物反應(yīng)形成的膠體作為柱填料，99Mo母體衰變生成99mTc，發(fā)生器經(jīng)生理鹽水淋洗即可方便的得到高锝[99mTc]酸鈉注射液。凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的生產(chǎn)流程示于圖2，主要包括98MoO3靶料堆內(nèi)輻照獲得99Mo、99MoO3經(jīng)過系列化學(xué)處理制成凝膠、凝膠干燥、破碎、漂洗、裝填等工序。

圖1 凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器Fig.1 the gel type 99Mo-99mTc generator

反應(yīng)堆輻照天然或富集的98Mo生產(chǎn)的99Mo比活度低，利用其制備的凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器由于柱體積大，淋洗峰較寬且淋洗效率較低。在發(fā)生器使用后期，對一些需要較高濃度99mTc標(biāo)記藥物的標(biāo)記有一定影響。如何提高堆照99Mo的比活度、提高發(fā)生器淋洗效率等以滿足市場需求是當(dāng)前主要研究方向。

圖2 凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器生產(chǎn)流程Fig.2 The production process of gel type 99Mo-99mTc generator

1.1 提高99Mo的比活度

早在上世紀60年代，利用中子俘獲通過98Mo(n，γ)99Mo反應(yīng)生產(chǎn)99Mo技術(shù)已經(jīng)發(fā)展起來，將天然氧化鉬(98Mo豐度：24.1%)在熱中子通量為1×1014n·cm-2·s-1的反應(yīng)堆中輻照8 d后，99Mo的比活度約為1.6 Ci/g，遠低于裂變99Mo的比活度。即使增加輻照時間也不會明顯提高99Mo的比活度，這是因為98Mo熱中子俘獲截面只有0.13 b[16]。

一種提高堆照生產(chǎn)99Mo比活度的方法是使用高富集的鉬靶料(98Mo豐度98%)，可使99Mo比活度提高到6 Ci/g，但仍然低于裂變99Mo的比活度，且高富集的98Mo原材料成本相對較高，不利于商業(yè)化[16]。另一種生產(chǎn)高比活度99Mo的方法是使用超熱中子，98Mo的超熱中子俘獲截面為11.6 b。但關(guān)于這方面的研究較少，且不同文獻對其描述存在一定的差異，因此需要更多的研究以確定其在實際應(yīng)用中的可行性[6,19-20]。Ryabchikov 等[21]使用共振中子輻照98Mo，98Mo(n，γ)的反應(yīng)截面達到了0.7 b。

Szilard-Chalmers 反沖原子方法也可以提高99Mo的比活度。該方法是將98Mo制成含碳化合物，比如Mo(CO)6、[C4H3(O)—NC5H3)]2—MoO2以及納米鉬等，然后將該化合物溶于一氯甲烷、苯等有機溶劑。輻照后的靶料用pH為2～12緩沖溶液將99Mo從有機相中萃取出來，靶料再進行循環(huán)使用。文獻報道通過使用這種方法可以將99Mo的比活度提高1 000倍[16,22-23]。但關(guān)于該方法的文獻報道很少。

不同的靶料形式也會對99Mo的比活度產(chǎn)生一定的影響。一般有三種靶料形式：蓬松的MoO3粉末、壓緊的Mo金屬粉末以及Mo金屬顆粒。相較于MoO3粉末，壓緊的Mo金屬粉末或Mo金屬顆粒在指定的輻照空間內(nèi)可以放置質(zhì)量更多的Mo，容易獲得更高活度的99Mo[24]。然而MoO3粉末更易于溶解在堿性溶液中，后續(xù)處理更為簡單。

1.2 凝膠材料

另一類包括功能化的氧化鋁、鋯的聚合物(PZC)、鈦的聚合物(PTC)、高分子聚合物等。目前已發(fā)現(xiàn)很多材料對99Mo都有良好的吸附能力。例如PZC、PTC等材料對99Mo的吸附量很高，大于250 mg/g[8,12,30]。研究表明一些交聯(lián)的殼聚糖聚合物對99Mo也表現(xiàn)出良好的吸附能力[31]。Hasan[32]使用戊二醛交聯(lián)的殼聚糖聚合物對99Mo進行吸附，其吸附容量達到了600～700 mg/g。

1.3 凝膠的制備及影響因素

凝膠制備是生產(chǎn)凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的關(guān)鍵，將直接影響發(fā)生器性能[33]。以鋯鉬酸鹽凝膠為例，鋯鉬酸鹽凝膠被認為是一種雜多酸HmZrMoxOz·nH2O，可被看作一種陽離子交換劑[34]。其制備過程一般是用氫氧化鈉溶解MoO3，再加入ZrOCl2，調(diào)節(jié)溶液pH并攪拌，形成白色鋯鉬酸鹽膠體，再經(jīng)過濾、烘干、破碎、清洗等工序制成鋯鉬酸鹽凝膠，99Mo固定在不溶性凝膠之中。

對Mo的吸附能力強、優(yōu)良的物理化學(xué)性能以及放射性穩(wěn)定性高是判定優(yōu)良凝膠的主要標(biāo)準(zhǔn)[35-36]。在凝膠的制備過程中多種條件因素都會影響凝膠的性能，比如凝膠中的鋯鉬比、溶液濃度和pH、介質(zhì)、干燥條件、凝膠的結(jié)構(gòu)等。Mostafa 等[29]的實驗表明：在氫氧化鈉和鹽酸體系中，鋯鉬摩爾比為1.3∶1、干燥溫度為100 ℃、膠體pH為5時凝膠性能最好，其99mTc淋洗效率為(86±2)%、99Mo漏穿率為0.001%、99mTc放化純度為97.5%。Davarpanah[18]將MoO3溶解在氫氧化鈉中，并加入等摩爾量的氫氧化鋯，用氫氧化鈉將溶液pH調(diào)節(jié)為4，最終在不同溫度條件下進行了干燥，結(jié)果表明按照以下干燥步驟得到的凝膠性能最好：100 ℃下2 h、90 ℃下2 h、70 ℃下5 h，其99mTc淋洗效率為78%、99Mo漏穿率為0.012%。其他文獻也對鋯鉬酸鹽凝膠制備進行了大量的研究[13,27-28,37]，不同文獻中凝膠制備方法和條件也不盡相同，很多凝膠都表現(xiàn)出良好的Mo吸附能力以及物理化學(xué)特性和放射性穩(wěn)定性。

很多其他類型的凝膠也被開發(fā)出來，并表現(xiàn)出良好的性能。Sharbatdaran等[38]制備的硅鋯凝膠對99Mo的飽和吸附量達到了450 mg/g，其99mTc淋洗效率約為75%，99Mo漏穿率小于0.02%。通過將摩爾比為2∶1的鉬和鈰混合制成的鈰鉬凝膠，其99mTc淋洗效率約為(75.4±2.2)%，99mTc的放化純度為(97.3±0.8)%[2]。El-Amir等[4]制備了一種鈰碲鉬凝膠，摩爾比鈰∶碲∶鉬為1∶0.2∶1，其99mTc淋洗效率約為(77.8±3.0)%，99mTc放化純度為(96.5±1.3)%。另外，錫鉬凝膠、鈦鉬凝膠、鋁鉬凝膠等多種凝膠都被不斷開發(fā)出來[16,38]。

2 低比活度 99Mo生產(chǎn)99mTc的研究進展

目前，世界范圍內(nèi)約90%的99Mo是通過高濃縮(93%)的235U在反應(yīng)堆內(nèi)的裂變反應(yīng)產(chǎn)生的[39]，該方法生產(chǎn)出的99Mo比活度高達5 000～10 000 Ci/g，進而淋洗出高放射性活度的99mTc。但近些年來99mTc的供應(yīng)并不穩(wěn)定，而且?guī)讉€主要的用于生產(chǎn)裂變99Mo的反應(yīng)堆都是上世紀50、60年代建造，已經(jīng)接近使用壽命。另外高濃縮235U生產(chǎn)99Mo還受到核不擴散條約的限制[10]。因此，已經(jīng)開展了利用238U和低濃235U來制備99Mo的研究。另外就如何生產(chǎn)和利用低比活度99Mo來生產(chǎn)出可用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的99mTc進行了廣泛而深入的研究。

2.1 低比活度99Mo的生產(chǎn)

上述的凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器以反應(yīng)98Mo(n，γ)99Mo為基礎(chǔ)實現(xiàn)。98Mo熱中子俘獲截面只有0.13 b。即使使用高富集98%的98Mo，99Mo比活度也只有6 Ci/g，遠低于通過裂變反應(yīng)產(chǎn)生的98Mo[16]。通過使用超熱中子和共振中子，可以提高99Mo的比活度。

目前通過100Mo來生產(chǎn)99Mo已成為一個熱點。其中100Mo(n，2n)99Mo被認為是生產(chǎn)99Mo的一個可行選擇，受到廣泛的關(guān)注[31,39-42]。Gopalakrishna等[39]利用韓國放射醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(KIRAMS)的MC50回旋加速器產(chǎn)生的質(zhì)子束撞擊Be靶產(chǎn)生平均能量為21.9 MeV和26.5 MeV的近似單能中子，再分別來轟擊100Mo生產(chǎn)99Mo，測得的反應(yīng)截面分別為0.54和0.36 b。在Nagai的報道中[43]，中子通量為1013n·cm-2·s-1的反應(yīng)堆中輻照100Mo靶材料198 h后，得到99Mo的比活度為79 GBq/g。利用100Mo生產(chǎn)99Mo的反應(yīng)還包括100Mo(p，pn)99Mo、100Mo(d，p2n)99Mo，使用質(zhì)子轟擊100Mo靶材料也可以直接獲得99mTc[6,41]。

2.2 99mTc發(fā)生器工藝的研究進展

目前對于使用低比活度99Mo的99mTc發(fā)生器的工藝研究主要包括四個方面：柱色譜法、電解法、升華法和溶劑萃取法[16]。

其中柱色譜法被認為是利用低比活度99Mo制備99mTc優(yōu)良的方法，受到了廣泛的研究。該方法的研究方向主要有三個。第一是尋找對99mTc具有高選擇性和吸附量的吸附材料，例如美國Northstar公司的ABEC-2000樹脂對99mTc的分離效率達90%，且沒有99Mo的漏穿[44]。另一種陰離子交換樹脂Dowex-1×8對99mTc的淋洗效率也達到了78%～99%[45]。第二是尋找對Mo具有高選擇性和吸附量的吸附材料，上述的錫鉬凝膠、鈦鉬凝膠、鋁鉬凝膠都屬于這種材料，另外還包括納米晶體材料吸附劑和功能化的鋁材料等。第三是99mTc的濃縮，該方法是將99mTc吸附在吸附材料上，然后使用少量的淋洗液將99mTc淋洗出來，進而提高99mTc的放射性濃度[46]。

另外的三種方法中以溶劑萃取法研究較為廣泛。甲乙酮是一種優(yōu)良的萃取溶劑，使用甲乙酮依次通過普通氧化鋁柱和酸性氧化鋁柱，再用鹽溶液淋洗，99mTc的淋洗效率約90%。但最終的99mTc溶液中含有少量的有機溶劑[47-48]。

3 總結(jié)

隨著市場對99mTc需求的不斷增加，凝膠型99mTc發(fā)生器作為裂變型99mTc發(fā)生器的補充而受到一定的關(guān)注。中國、印度、哈薩克斯坦、烏茲別克斯坦、越南、巴西和其他一些國家已經(jīng)將凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器商業(yè)化。但獲得較高比活度的99Mo、提高淋洗效率依然是凝膠型99mTc發(fā)生器面臨的難題。目前多種陰離子交換樹脂和功能化的氧化鋁、活性炭等材料在這些方面表現(xiàn)出優(yōu)良性能。隨著新材料和新方法的出現(xiàn)，凝膠型99mTc發(fā)生器的性能很可能得到進一步的提高。在將來裂變型99Mo-99mTc發(fā)生器原料99Mo供應(yīng)緊張或短缺的情況下，凝膠型99mTc發(fā)生器有可能作為一種補充的方式投入市場。