國(guó)內(nèi)丁苯肽治療急性缺血性腦卒中機(jī)制的應(yīng)用研究

王珊珊

摘要：腦血管病在老年患者中多見，且該疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。急性缺血性腦卒中在臨床被稱為急性腦梗死，其主要是由于人體某一支血管被阻塞后所致血流供應(yīng)障礙，使其組織出現(xiàn)缺氧、缺血，導(dǎo)致人體腦細(xì)胞發(fā)生電化學(xué)級(jí)聯(lián)瀑布樣反應(yīng)，其能夠與受損細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路形成偶聯(lián)活化，導(dǎo)致疾病發(fā)展成為不可逆性。目前臨床對(duì)于該疾病通常以藥物治療為主，其中丁苯肽是治療腦血管病的常見藥物，其能夠使人體側(cè)支循環(huán)得到提高和改善，對(duì)神經(jīng)凋亡具有抑制作用，能夠?qū)⑷梭w氧自由基有效清除，使其炎癥反應(yīng)明顯降低，對(duì)急性缺血性腦卒中起到明顯治療效果。

關(guān)鍵詞：丁苯肽;神經(jīng)凋亡;急性缺血性腦卒中

中圖分類號(hào)：R743.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.019

文章編號(hào)：1006-1959（2019）09-0058-03

Abstract：Cerebrovascular disease is more common in elderly patients， and the incidence of this disease is increasing year by year. Acute ischemic stroke is called acute cerebral infarction in the clinic. It is mainly caused by blood supply disorder caused by obstruction of a certain blood vessel in the human body， causing hypoxia and ischemia in tissues， resulting in electricity generation in human brain cells. A chemical cascade cascade-like reaction that is capable of coupling activation with signaling pathways in damaged cells， leading to irreversible disease progression. At present， the disease is usually treated mainly by drugs. Among them， butyl phenyl peptide is a common drug for treating cerebrovascular diseases， which can improve and improve the collateral circulation of the human body， inhibit the neuronal apoptosis， and can free the body oxygen. Effective removal of the base， resulting in a significant reduction in inflammatory response， has a significant therapeutic effect on acute ischemic stroke.

Key words：Butyl Phenyl Peptide;Neuronal apoptosis;Acute ischemic stroke

我國(guó)人口逐漸呈老齡化趨勢(shì)，導(dǎo)致慢性疾病逐漸增加，老年人群的健康受到嚴(yán)重威脅[1]。在臨床常見老年疾病中，腦血管病具有極高發(fā)生率，其中最為常見的疾病類型為缺血性腦卒中，在全部腦卒中疾病中占比70%～80%。急性缺血性腦卒中（acute ischem ic stroke，AIS）又被稱為急性腦梗死，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，具有多個(gè)病理環(huán)節(jié)參與，是一個(gè)多靶點(diǎn)、多基因參與的過程。目前臨床對(duì)于該疾病的治療通常以血管再通治療為主，主要治療類型為靜脈溶栓，也是治療該疾病的最為有效的方式。但由于該種治療方式存在一定缺陷，例如溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)高、時(shí)間窗短等，故此導(dǎo)致其治療受到限制[2]。而丁苯肽屬于一類新型抗腦缺血藥物，主要是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制開發(fā)，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，丁苯肽治療急性缺血性腦卒中效果顯著，且具有一定安全性[3]。本研究對(duì)丁苯肽治療急性缺血性腦卒中機(jī)制的應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述，具體內(nèi)容見下文描述。

1急性缺血性腦卒中的治療方法

1.1靜脈溶栓? 靜脈溶栓作為急性缺血性腦卒中的常用治療方式，其在臨床具有極高應(yīng)用率，特別對(duì)于阿替普酶的應(yīng)用，效果較好。研究認(rèn)為，對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4～5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，在無(wú)禁忌證的條件下能夠進(jìn)行靜脈溶栓治療。但由于靜脈溶栓治療存在一定局限性，比如時(shí)間窗較短，導(dǎo)致多數(shù)患者在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法達(dá)到醫(yī)院，使其應(yīng)用受到限制，且靜脈溶栓治療再通率十分低，尤其對(duì)于大動(dòng)脈閉塞患者，經(jīng)靜脈溶栓治療后，再通率為8%～12%[4，5]。因此，臨床需尋求其他治療方式，使患者血管再通率明顯提升，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

1.2動(dòng)脈溶栓? 對(duì)于非主干血管閉塞患者，通過給予微導(dǎo)管實(shí)施局部溶栓治療，相比靜脈溶栓能夠使與血管接觸部位的藥物濃度明顯提高。從理論上來(lái)說(shuō)，動(dòng)脈溶栓相比靜脈溶栓具有較高的再通率，且出血風(fēng)險(xiǎn)與靜脈溶栓相比較少，且安全性更高[6]。雖然動(dòng)脈溶栓具有上述優(yōu)勢(shì)，但該種治療方式對(duì)操作技術(shù)要求較為嚴(yán)格，需與血管內(nèi)介入技術(shù)相配合，且費(fèi)用十分昂貴。在我國(guó)急性缺血性腦卒中的早期治療指南中，對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)經(jīng)靜脈溶栓治療無(wú)效者，需給予其動(dòng)脈溶栓治療，但臨床對(duì)于動(dòng)脈溶栓的時(shí)間窗界定、藥物安全性以及有效性需進(jìn)一步證實(shí)[7，8]。

1.3非支架機(jī)械取栓? 隨著我國(guó)臨床設(shè)備以及介入技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床逐漸應(yīng)用機(jī)械取栓治療。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，血管內(nèi)治療能夠有效治療急性缺血性腦卒中患者，且研究結(jié)果證實(shí)機(jī)械取栓治療具有一定安全性和有效性[9]。該種方式與單獨(dú)靜脈溶栓治療相比較，血管內(nèi)治療能夠降低癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。但該種治療方式仍存在一定不足，比如時(shí)間窗界定和研究對(duì)象篩選等問題。

1.4單純藥物治療? 該種治療方式與上述方式相比，單純藥物治療不會(huì)受到時(shí)間窗的限制，故此在臨床具有十分高的應(yīng)用率，且具有經(jīng)濟(jì)、安全等優(yōu)勢(shì)。單純藥物治療主要包括多種類型，比如他汀類藥物治療、抗凝治療、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、活血化瘀等[10，11]。在近年研究顯示，雙抗治療在臨床受到廣泛應(yīng)用，抗血小板聚集治療能夠使急性心腦血管疾病的發(fā)生率明顯下降，而將氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行聯(lián)合治療發(fā)病時(shí)間在21 d內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者中，其治療效果與單用阿司匹林相比更具有優(yōu)勢(shì)。

2急性期治療

2.1改善人體腦血流以及腦微循環(huán)? 急性腦缺血易引起急性腦微循環(huán)障礙情況，從而導(dǎo)致人體代謝失調(diào)情況，通過采用丁苯酞（n-butylphthalide，NBP）治療，具有較長(zhǎng)的持續(xù)作用，對(duì)患者正常腦微動(dòng)脈管徑無(wú)顯著的影響情況。該藥物還能促進(jìn)人體NO釋放，增加患者自身腦血流，擴(kuò)散進(jìn)入患者血液后，抑制人體血小板的粘附和凝集，預(yù)防血栓形成，通過將NBP應(yīng)用于缺血性卒中患者治療中，發(fā)現(xiàn)其參與了多個(gè)病理環(huán)節(jié)，在既往研究中，使用活體動(dòng)物模型，藥物進(jìn)入人體后，其靶向性未明確，因此目前一般使用離體細(xì)胞模型[12]。為了驗(yàn)證NBP藥物改善人體循環(huán)效果，一般突出血管重構(gòu)，在細(xì)胞選擇過程，其選擇相似，取材也十分方便。在臨床部分研究中提出，NBP藥物對(duì)人體神經(jīng)元無(wú)直接的保護(hù)作用，是人體血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)人體受傷的神經(jīng)元。而神經(jīng)血管單位作為一個(gè)十分新型的概念，將神經(jīng)元血管內(nèi)皮細(xì)胞作為整體研究，受到人們的關(guān)注[13]。

2.2保護(hù)人體線粒體? 腦是人體中最活躍的代謝器官，雖然腦僅占人體體重中的小部位，但是人體的耗氧量占比為20%左右。因此當(dāng)人體發(fā)生腦缺血情況時(shí)，腦代謝易受到顯著抑制，最終引起線粒體崩解、腫脹等相關(guān)情況，當(dāng)CytC進(jìn)入人體細(xì)胞質(zhì)后，活化的細(xì)胞能通過進(jìn)行級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而完成細(xì)胞凋亡。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究顯示，NBP藥物能抑制人體細(xì)胞蛋白表達(dá)，顯著使CytC釋放減少，從而保護(hù)人體線粒體，減少人體腦損傷情況。

3 NBP急性缺血性腦卒中的應(yīng)用

3.1藥理作用? NBP為臨床常見藥物，一般應(yīng)用在缺血性腦卒中患者中。研究顯示[14]，NBP對(duì)臨床急性缺血性腦血管病、慢性缺血性腦血管病具有顯著的預(yù)防或者治療作用。該藥物能通過提高人體血管內(nèi)皮的PGI2以及NO水平，從而抑制人體氧自由基，提高人體抗氧化酶活性，能顯著改善人體的能量代謝，從而抑制人體神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況，同時(shí)還能抑制人體的血小板聚集或者血栓形成等各項(xiàng)情況[15]。為了提高NBP穿透人體血腦屏障能力，使NBP藥物作用充分發(fā)揮，給予患者NBP閉環(huán)衍生物治療，能夠取得滿意的治療效果。通過對(duì)急性缺血性腦卒中采用NBP序貫療法，能顯著降低神經(jīng)功能相關(guān)因子異常，能改善人體神經(jīng)功能作用。

NBP的主要成分為消旋-3-正丁基笨肽，作用機(jī)制主要使通過將人體腦血管內(nèi)皮PGI2水平以及腦血管內(nèi)皮NO水平進(jìn)行提高，使其細(xì)胞內(nèi)鈣濃度下降，對(duì)谷氨酸釋放起到抑制作用，同時(shí)能夠使花生四烯酸含量明顯降低，對(duì)氧自由基具有明顯抑制作用，能夠使抗氧化酶活性得以提高，上述作用機(jī)制應(yīng)用于腦缺血多個(gè)病理環(huán)節(jié)中均具有重要意義。藥理學(xué)研究顯示[16]，該藥物具有十分強(qiáng)的抗腦缺血作用，能夠使患者腦缺血區(qū)血流量和微循環(huán)得到明顯改善，進(jìn)而增加缺血區(qū)域的毛細(xì)血管數(shù)量，使其腦水腫得以減輕;另外，該藥物還能使梗死面積明顯縮小，使其能量代謝得到改善，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡具有抑制作用，同時(shí)能夠有效抑制血小板聚集和血栓形成。

NBP藥物還具有多種作用，例如保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、解除人體微血管痙攣情況、抗血小板聚集情況等，但是根據(jù)各項(xiàng)研究顯示，NBP藥物在臨床總體療效不顯著，同時(shí)NBP藥物難溶于水，從而限制了在臨床急性腦缺血患者的治療效果，因?qū)BP藥物用藥方式改變，具有顯著效果，臨床應(yīng)用廣泛。

3.2預(yù)防作用? 在缺血性卒中的常見發(fā)病機(jī)制中，血栓形成占據(jù)重要地位。研究顯示，NBP抗血栓作用相比Asp效果更佳，其能夠通過使人體血小板內(nèi)cAMP水平增加，進(jìn)而對(duì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度的上升進(jìn)行抑制，進(jìn)而使抗血小板作用充分發(fā)揮;另外，其還能對(duì)具有血管攣縮作用和誘導(dǎo)血小板聚集作用的5-HT的釋放產(chǎn)生抑制[17]。TIA為引起缺血性腦卒中的高危因素，而NBP能夠通過多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)腦缺血所致的病理變化進(jìn)行阻斷，提示該藥物治療急性缺血性腦卒中具有較高安全性。

3.3保護(hù)腦細(xì)胞鈣超載? NBP能夠?qū)S嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應(yīng)系統(tǒng)中超氧陰離子自由基的生成產(chǎn)生抑制，使人體腦皮質(zhì)總SOD、線立體GSH-PX和神經(jīng)細(xì)胞線立體的活性明顯提高，進(jìn)而達(dá)到腦保護(hù)的目的。另外，NBP還能使低糖低氧刺激后神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸的釋放降低，其作用機(jī)制與改善腦能量代謝具有密切關(guān)聯(lián)[18]。

3.4改善人體缺血組織能量代謝? 腦組織對(duì)人體缺血缺氧具有敏感，NBP能顯著減少人體缺血后自身乳酸升高，抑制ATP以及Pcr降低情況，同時(shí)具有改善能量代謝、保護(hù)缺血腦組織的相關(guān)作用。研究顯示，線粒體為個(gè)體中腦細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存和能量生成主要場(chǎng)所，局灶性腦缺血的相關(guān)呼吸鏈中，當(dāng)發(fā)生缺血情況時(shí)，其自身復(fù)合酶呈現(xiàn)Ⅰ活性增高情況，而復(fù)合酶Ⅱ活性則呈現(xiàn)降低情況，在缺血前實(shí)施復(fù)合膜活性改變，能顯著改善人體組織內(nèi)的缺血腦組織的能量代謝的相關(guān)情況[19]。同時(shí)NBP還能使人體線粒體的相關(guān)流動(dòng)性降低，從而使線粒體膜電位恢復(fù)直至正常，能顯著減輕由于腦缺血引起再灌注，最終引起的空泡化或者線粒體腫脹。

3.5抗缺血后炎癥? 人體腦缺血炎癥反應(yīng)在人體自身缺血性腦損害中具有重要作用，同時(shí)其持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，腦缺血后1～2 d后，人體缺血局部易發(fā)生IL-1細(xì)胞因子、TNF-α細(xì)胞因子，對(duì)人體腦血管內(nèi)皮細(xì)胞具有顯著的毒性作用，能促進(jìn)人體表達(dá)粘附分子浸潤(rùn)人體缺血腦組織情況。同時(shí)NBP能顯著降低人體缺血區(qū)域再灌注的相關(guān)情況，同時(shí)對(duì)人體的內(nèi)皮細(xì)胞損傷中具有顯著的保護(hù)作用，還能使中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附呈現(xiàn)顯著降低情況[20]。根據(jù)臨床觀察顯示，在早期實(shí)施NBP藥物，能將急性腦梗死患者的CRP濃度顯著降低，從而改善人體中的炎癥反應(yīng)，對(duì)改善每位腦梗死患者預(yù)后、腦梗死患者病情具有十分重要的相關(guān)意義。

3.6保護(hù)人體的血腦屏障? 該藥物能維持人體腦環(huán)境高度穩(wěn)定性，能預(yù)防毒素或者微生物侵入，腦缺血后人體細(xì)胞炎性因子不斷增加，而人體細(xì)胞中的黏附分子若發(fā)生上調(diào)情況，易導(dǎo)致白細(xì)胞發(fā)生變化，同時(shí)NBP能通過減少人體的粘附分子或者炎性因子的各項(xiàng)表達(dá)，能對(duì)激活產(chǎn)生一致的抑制，從而減輕腦卒中患者水腫各項(xiàng)情況。

3.7對(duì)人體基因表達(dá)影響? 當(dāng)人體腦缺血后，其腦內(nèi)多種基因表達(dá)易發(fā)生相應(yīng)的各項(xiàng)變化，其中HSP指標(biāo)若表達(dá)過量，能參與人體抗氧化應(yīng)激、細(xì)胞耐熱、抗細(xì)胞凋亡、細(xì)胞保護(hù)等各項(xiàng)作用。使用NBP治療，能預(yù)防c-fos表達(dá)情況，從而發(fā)揮對(duì)人體腦的相關(guān)保護(hù)作用[21]。

4總結(jié)

NBP在急性缺血性腦卒中的治療中具有重要作用，且安全性較高。無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，均可取得較為滿意的治療效果，上述均為NBP治療急性缺血性腦卒中提供了有利依據(jù)。但由于NBP的上市時(shí)間較短，且臨床對(duì)于該類藥物的研究十分有限，故此，臨床需進(jìn)一步研究該藥物的作用機(jī)制，為急性缺血性腦卒中的治療帶來(lái)福音。

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收稿日期：2019-2-22;修回日期：2019-3-4

編輯/宋偉作者簡(jiǎn)介：王珊珊（1981.3-），女，天津人，本科，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科、腦血管病相關(guān)研究