肺動(dòng)脈高壓的血栓栓塞的機(jī)制

卞叢燕 徐衛(wèi)亭 古小松

摘要：肺動(dòng)脈高壓是一種嚴(yán)重的臨床疾病，常常并發(fā)血栓形成，其背后的機(jī)制可能與缺氧，內(nèi)皮功能異常，炎癥因子激活，血小板活化及凝血功能異常有關(guān)。本文擬探討肺動(dòng)脈高壓患者的血栓形成機(jī)制，為臨床治療和預(yù)防肺動(dòng)脈高壓并發(fā)的血管栓塞提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肺動(dòng)脈高壓;栓塞;血栓

中圖分類(lèi)號(hào)：R543.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.009

文章編號(hào)：1006-1959（2019）09-0025-03

Abstract：Pulmonary arterial hypertension is a serious clinical disease， often complicated by thrombosis. The mechanism behind it may be related to hypoxia， endothelial dysfunction， inflammatory factor activation， platelet activation and coagulopathy. This article intends to explore the mechanism of thrombosis in patients with pulmonary arterial hypertension， and provide a theoretical basis for clinical treatment and prevention of pulmonary embolism complicated by pulmonary embolism.

Key words：Pulmonary arterial hypertension;Embolization;Thrombus

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種已知或未知原因引起的肺動(dòng)脈異常升高的一種病理生理狀態(tài)，是一種嚴(yán)重的疾病，其特點(diǎn)是由于肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端不同程度的外膜、中膜和內(nèi)膜重構(gòu)導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管阻力逐漸增加[1]。肺動(dòng)脈高壓本身并不是一種診斷，而僅僅是一種以靜息平均肺動(dòng)脈壓>25 mmHg為特征的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，臨床上有胸悶、氣急、乏力、浮腫等多種表現(xiàn)。部分肺動(dòng)脈高壓患者伴有血栓事件的發(fā)生，WHO稱(chēng)為慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）[2]，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。1984年Fuster首次提出在PAH的發(fā)病機(jī)制中肺動(dòng)脈血栓形成起重要作用[3]，該研究對(duì)PAH患者尸檢發(fā)現(xiàn)57%符合原發(fā)性PAH標(biāo)準(zhǔn)的患者在尸檢時(shí)出現(xiàn)血栓栓塞類(lèi)型的改變。早期對(duì)PAH患者進(jìn)行的幾項(xiàng)病理學(xué)研究顯示：大多數(shù)PAH患者存在血栓性病變[4]。本文就PAH栓塞機(jī)制作一綜述。

1缺氧

PAH與缺氧密切相關(guān)，如慢性阻塞性肺病患者缺氧和PAH互相促進(jìn)，呼吸睡眠暫?；颊叻磸?fù)發(fā)生低氧血癥，PAH發(fā)生率較高[5]，另外缺氧可以直接導(dǎo)致PAH的產(chǎn)生，Duluc L等[6]給小鼠10%低氧濃度下飼養(yǎng)兩周，肺動(dòng)脈壓力明顯增高。在PAH患者中，缺氧也是肺動(dòng)脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素。

缺氧可引起血液流變學(xué)許多參數(shù)的變化：紅細(xì)胞壓積增高，紅細(xì)胞變形性變化，血紅蛋白含量增加，缺氧還可以進(jìn)一步增加紅細(xì)胞黏附到內(nèi)皮或者內(nèi)皮下組織，從而啟動(dòng)血栓形成[7]。低氧可刺激腎臟產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素增多，刺激骨髓生成紅細(xì)胞增多，導(dǎo)致紅細(xì)胞壓積增高，進(jìn)一步使血液粘度增加[8]。鐮刀紅細(xì)胞病患者的血液研究表明，缺氧可引起紅細(xì)胞變形性降低，通過(guò)微循環(huán)能力下降，粘附性增加[9]。良好的紅細(xì)胞變形性可以順利通過(guò)比其直徑小的毛細(xì)血管，從而保證微循環(huán)的正常進(jìn)行。紅細(xì)胞變形性降低，影響微循環(huán)灌注，可使肺血管阻力增高，血流緩慢，形成血栓。因此，部分PAH患者由于缺氧導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常，增加血栓栓塞事件的發(fā)生。

2內(nèi)皮功能損傷

血管內(nèi)皮功能異常時(shí)很多疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，血管內(nèi)皮是一個(gè)很活躍的內(nèi)分泌代謝器官，其功能主要參與血管的形成、屏障功能、參與信息的傳遞和內(nèi)分泌作用，調(diào)節(jié)血管舒張和收縮以及抗血栓等作用。肺血管內(nèi)皮功能障礙是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞在病理因素下失去正常功能。典型主要表現(xiàn)為：內(nèi)皮依賴性血管相關(guān)活性因子異常，內(nèi)皮結(jié)構(gòu)性受損及凝血異常，上述因素共同作用進(jìn)一步導(dǎo)致血管收縮，肺血管重建，原位血栓形成等病理生理改變[10]。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放內(nèi)皮細(xì)胞因子如 NO，內(nèi)皮素-1（ET-1）等作用于血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致PAH的發(fā)生[11]。

內(nèi)皮功能異常是PAH患者血栓形成的病理機(jī)制之一，NO是體內(nèi)重要的血管內(nèi)皮依賴舒張因子，是有效的體內(nèi)舒張劑[12]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，一氧化氮合成酶（NOS）催化L-精氨酸，生成內(nèi)源性NO和L-瓜氨酸;通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶提高平滑肌細(xì)胞的環(huán)-磷酸鳥(niǎo)苷（C-GMP）水平使血管平滑肌張力松弛，達(dá)到發(fā)揮舒張血管的作用[13]。NO可以抑制血小板聚集和粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，防止血栓形成[14]，還可以減少體內(nèi)ET-1的生成[15]。ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種氨基酸多肽，被認(rèn)為是縮血管最強(qiáng)的活性物質(zhì)，能誘導(dǎo)肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，PAH的發(fā)生[16]，內(nèi)皮功能異常會(huì)導(dǎo)致ET-1升高，產(chǎn)生促炎癥，促進(jìn)凝血異常，以及血栓形成[17]。內(nèi)皮依賴的血管功能受損導(dǎo)致NO分泌量減少，從而導(dǎo)致體內(nèi)ET-1水平生成增多，血小板聚集，高凝狀態(tài)的發(fā)生，易于肺動(dòng)脈血栓形成。

3血小板活化和凝血異常

正常的血栓形成過(guò)程包括內(nèi)膜受到損傷時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死脫落，內(nèi)皮下的膠原纖維裸露，從而激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的Ⅻ因子，內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活。損傷的內(nèi)膜可以釋放組織凝血因子，激活外源性凝血系統(tǒng)。在內(nèi)源性及外源性凝血系統(tǒng)啟動(dòng)的同時(shí)，受損傷的內(nèi)膜變粗糙，使血小板易于聚集，主要黏附于裸露的膠原纖維上，形成血栓。因此，凝血因子的激活和血小板的聚集是血栓形成的兩個(gè)重要部分。

GP Ⅱb /Ⅲa復(fù)合物（PAC-1）和 P 選擇素是目前所知反映血小板活化和釋放最特異的分子標(biāo)志物。Srihirun S等[18]的研究表明，PAH患者血小板表達(dá)PAC-1和P選擇素明顯高于正常對(duì)照組。P選擇素是內(nèi)皮組織和血小板產(chǎn)生的糖蛋白，主要存在內(nèi)皮細(xì)胞中棒管狀小體和血小板的顆粒。經(jīng)過(guò)激活后快速表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，介導(dǎo)白細(xì)胞與活化血小板及內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，參與血栓的形成。Li XF等[19]研究表明，冠心病伴有PAH患者血漿P選擇素濃度明顯高于冠心病組患者以及正常對(duì)照組，而且P選擇素基因多態(tài)性在PAH患者明顯增加，F(xiàn)ayed MA等[19]在地中海貧血患者中，肺動(dòng)脈壓力與血漿P選擇素成正相關(guān)。提示P選擇素參與與肺動(dòng)脈高壓的的形成與發(fā)展。因此肺動(dòng)脈高壓患者血栓風(fēng)險(xiǎn)可能與PAC-1及P選擇素的誘導(dǎo)的血小板激活密切相關(guān)。

Fayed MA等[20]的研究還發(fā)現(xiàn)，PAH患者抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）及血漿蛋白酶C濃度較對(duì)照組低。ATⅢ是作為血液中活性凝血因子的最重要的阻礙因子，控制著血液的凝固和纖維蛋白的溶解。ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。與凝血酶通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合。形成AT Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活，從而調(diào)節(jié)凝血過(guò)程。蛋白C是依賴維生素K合成的血漿糖蛋白。蛋白C激活后主要作用是使因子V、Ⅷ滅活，減少纖溶酶原激活物的抑制物，同時(shí)抑制因子X(jué)結(jié)合于血小板膜磷脂。因而蛋白C具有抗凝和促纖溶作用。臨床病例的真實(shí)報(bào)道顯示ATⅢ下降可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈血栓形成[21]，對(duì)慢性血栓栓塞的肺動(dòng)脈患者的人群調(diào)查分析顯示，該部分患者存在ATⅢ濃度降低，蛋白C缺乏和激活的蛋白C抵抗等現(xiàn)象[22]。因此凝血功能異常也是肺動(dòng)脈高壓患者栓塞發(fā)生的機(jī)制之一。

4炎癥因子

在PAH的疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，與炎癥因子的激活密切相關(guān)，包括IL-1β，IL-6， IL-8，monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1），和TNF-α等[23，24]，TGF-β調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[25，26]，F(xiàn)u J等[27]等研究發(fā)現(xiàn)抑制炎癥因子如IL-8，MCP-1等可以抑制10周齡SD大鼠的肺動(dòng)脈重構(gòu)和降低PAH。IL-6是一個(gè)多功能的促炎因子，在PAH患者明顯升高，給小鼠PAH動(dòng)物模型注射IL-6單克隆抗體明顯降低肺動(dòng)脈高壓[28]。因此炎癥在PAH的形成與進(jìn)展中有著有著重要作用。

炎癥因子與血液的凝血功能及血栓形成密切相關(guān)，IL-1β濃度升高可以促進(jìn)深靜脈血栓形成[29]，另外IL-1β，IL-6 和IL-8因子的激活與血液的高凝狀態(tài)密切相關(guān)，影響紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)病變，促進(jìn)血小板聚集，從而血栓形成[30]。在斑馬魚(yú)動(dòng)物模型中可以觀察到IL-6，IL-8，MCP-1濃度增加，導(dǎo)致血流速度降低，及高凝狀態(tài)的發(fā)生[31]。因此，炎癥因子是PAH形成和發(fā)展的機(jī)制之一，同時(shí)也是PAH患者血栓形成的病理生理基礎(chǔ)。

5其他因素

PAH形成因素很多，例如免疫因素，很多自身免疫性疾病可以伴有PAH的發(fā)生[32，33]，如結(jié)節(jié)病[34]，系統(tǒng)性硬化病[35]等，而這些疾病都與內(nèi)皮功能異常，炎癥因子的激活密切相關(guān)，因此伴有PAH的同時(shí)可能存在凝血異常和血小板激活的病理基礎(chǔ)，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，PAH患者發(fā)生栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與缺氧，內(nèi)皮功能異常，炎癥因子激活，凝血功能異常及血小板活化等因素有關(guān)。探討PAH患者發(fā)生血栓背后的機(jī)制，為臨床治療提供更充實(shí)的理論依據(jù)。

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收稿日期：2019-2-10;修回日期：2019-2-25

編輯/肖婷婷

基金支持：蘇州市衛(wèi)生科技項(xiàng)目（編號(hào)：GWZX201503）

作者簡(jiǎn)介：卞叢燕（1983.11-），女，江蘇鹽城人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事心血管病的診治工作

通訊作者：古小松（1979.10-），男，安徽蕪湖人，博士，副主任醫(yī)師，副教授，主要從事冠心病介入診療工作