阿爾茨海默病早期認(rèn)知功能障礙與血糖、血脂及炎性因子異常的相關(guān)性研究

余艷

（貴州省遵義市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)，貴州 遵義 563000）

阿爾茨海默病是老年性癡呆最常見的類型，以認(rèn)知和行為功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制主要是遺傳基因的異常，常見家族性或散發(fā)性兩種類型，其中散發(fā)性阿爾茨海默病占90%以上[1]。阿爾茨海默病患者體內(nèi)長時(shí)間存在脂質(zhì)代謝紊亂等，內(nèi)分泌和動(dòng)脈脂質(zhì)代謝均發(fā)生紊亂，加大動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)性。阿爾茨海默病的惡化過程中受促炎癥因子如超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等的影響[2]，通過檢測促炎癥因子的變化規(guī)律，可以在反映炎癥程度的同時(shí)，還可以有針對性地給予及時(shí)預(yù)防[3]。脂蛋白a（LP（a））是一種獨(dú)特脂蛋白，這種大分子復(fù)合物在肝臟中合成，是評價(jià)炎癥所致的內(nèi)皮損傷及嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[4]。經(jīng)檢測，阿爾茨海默病患者常伴隨胰島素抵抗，提示胰島素信號通路可能與阿爾茨海默病的發(fā)病過程密切相關(guān)，對阿爾茨海默病與炎性因子關(guān)系的探析具有重要的臨床意義[5]。本研究探討阿爾茨海默病早期認(rèn)知功能障礙與血糖、血脂及炎性因子異常的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月至2018年8月我院收治的阿爾茨海默病患者100例為觀察組，男69例，女31例；年齡65～ 81歲，平均（72.8±5.7）歲。選擇同時(shí)期接受健康體檢者100例為對照組，男61例，女39例；年齡65～74歲，平均（71.5±5.6）歲。健康體檢者入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)篩查，血、尿常規(guī)，肝腎功能、血糖、血液生化等指標(biāo)均處于正常范圍。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：阿爾茨海默病診斷符合美國NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因?qū)е碌陌V呆狀態(tài)、嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能異常、精神病、惡性腫瘤、腦外傷、藥物或乙醇重度及服用其他影響認(rèn)知功能的藥物。

1.3 方法 清晨抽取入選者空腹靜脈血適量，檢測如下炎癥指標(biāo)：超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、LP（a）；血脂指標(biāo)：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）；血糖指標(biāo)：空腹血糖（FBG）；血液生化指標(biāo)：胰島素水平（FINS）、血清白蛋白（ALB）、全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、24 h尿蛋白（24 h Upro）及血漿總蛋白（TP）。hs-CRP、FINS通過全自動(dòng)γ-放射免疫計(jì)數(shù)器檢測；全自動(dòng)生化分析儀檢測LDL-C、HDL-C；LP（a）檢測采用免疫比濁法。采用胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）描述胰島素抵抗，該指數(shù)的相應(yīng)計(jì)算公式為HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

采用蒙特利爾認(rèn)知評價(jià)量表（MoCA）評估受檢者認(rèn)知功能障礙，內(nèi)容包含語言、記憶、執(zhí)行功能等11個(gè)項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)為0～30分，26分以上為正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 觀察組hs-CRP、HOMA-IR、FBG、WBC、24 h Upro、TG、TC均高于對照組；LP（a）、HDL-C、ALB、TP、MoCA 評分低于對照組（P＜0.05）；2組LDL-C指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 單因素分析

2.2 MoCA評分與胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 通過Pearson相關(guān)分析，MoCA評分與HOMAIR、LDL-C、FBG呈負(fù)相關(guān)（r=-0.73、-0.58、-0.49），與HDL-C呈正相關(guān)（r=0.39），見表2。

表2 MoCA評分與胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，hs-CRP、LDL-C、LP（a）及FBG與認(rèn)知功能障礙存在關(guān)聯(lián)，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

3 討論

阿爾茨海默病的發(fā)生機(jī)制目前尚不十分明確，學(xué)界多認(rèn)為是自身多基因與多因素共同作用的產(chǎn)物[6]。老年癡呆的初期表現(xiàn)主要為不同程度的認(rèn)知功能障礙，由于癥狀較輕，此階段為該病治療的關(guān)鍵窗口期[7]。目前，阿爾茨海默病的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[8]。有報(bào)道顯示，阿爾茨海默病在高脂血癥人群中的發(fā)病率極高；飲食結(jié)構(gòu)以高脂肪、高熱量為主的國家阿爾茨海默病的發(fā)病率明顯高于低脂飲食國家[9]，因此，干預(yù)高脂血癥對預(yù)防和延遲阿爾茨海默病的發(fā)生有重要意義。腦組織特別是神經(jīng)元細(xì)胞膜和軸突的髓鞘中富含脂肪，所有腦細(xì)胞都可合成一定脂質(zhì)，但腦內(nèi)脂質(zhì)大多由膠質(zhì)細(xì)胞合成并經(jīng)載脂蛋白運(yùn)輸至神經(jīng)元[10]。有報(bào)道指出，阿爾茨海默病的病理生理基礎(chǔ)在于腦組織存在的載脂蛋白基因突變或表達(dá)異常以及Tau蛋白磷酸化親和力差，使得Tau蛋白被過度磷酸化引起神經(jīng)炎性斑以及神經(jīng)元纖維在海馬區(qū)、大腦皮質(zhì)儲(chǔ)積，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)功能異常[11]。高脂血癥影響認(rèn)知功能主要通過改變顱內(nèi)血管的生理功能進(jìn)行。具有輕度血管性認(rèn)知功能障礙老年患者與正常人群相比，前者血清膽固醇和低密度脂蛋白含量明顯高于后者[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者高脂血癥發(fā)生率以及血脂水平高于正常人群，提示高血脂可能與阿爾茨海默病患者的早期認(rèn)知功能障礙有一定聯(lián)系。

認(rèn)知功能障礙是多種原因引起的認(rèn)知功能不同程度損害，根據(jù)嚴(yán)重程度不同可分輕度認(rèn)知功能損害至癡呆[13，14]。阿爾茨海默病病灶大多集中在前額葉皮質(zhì)下環(huán)路，而該區(qū)域與人類認(rèn)知、行為功能關(guān)系緊密，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常后，通過級聯(lián)反應(yīng)最終影響認(rèn)知功能。胰島素信號通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、保護(hù)神經(jīng)元及調(diào)節(jié)認(rèn)知功能障礙[15]。研究表明，胰島素抵抗是阿爾茨海默病主要病理起因之一[16]。作為慢性的低程度炎癥性疾病之一，炎癥因子在阿爾茨海默病發(fā)展過程中充當(dāng)媒介作用，由于炎癥理論的研究深入，分析炎性因子或LP（a）與阿爾茨海默病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性具有重要臨床意義。hs-CRP在動(dòng)脈粥樣硬化過程中是啟動(dòng)因子之一，能夠?qū)ρa(bǔ)體激活產(chǎn)生促進(jìn)作用，致使免疫損傷[17]。另外，hs-CRP與脂蛋白結(jié)合，進(jìn)而激活體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體分泌大量終末蛋白，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起微血管并發(fā)癥發(fā)生。LP（a）能夠進(jìn)入血液循環(huán)并沉積在血管壁上，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，同時(shí)該指標(biāo)與纖溶酶原結(jié)構(gòu)同源，抑制纖維蛋白原水解，導(dǎo)致血栓形成，其在微血管病變中同樣有著重要影響[18]。本文觀察組患者h(yuǎn)s-CRP、HOMA-IR、FBG均顯著高于對照組；LP（a）、HDL-C比對照組明顯更低，存在前述可能風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)引起注意。

綜上所述，阿爾茨海默病患者存在血糖、血脂及炎性因子異常；hs-CRP、LDL-C、LP（a）及FBG與阿爾茨海默病早期認(rèn)知功能障礙的關(guān)系密切。