萬古霉素藥動學(xué)/藥效學(xué)及個體化給藥

范亞新， 張 菁

萬古霉素是時間依賴性抗生素，具有較長的抗生素后效應(yīng)（PAE），通過藥動學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）兩者結(jié)合，可以制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學(xué)療效。24 h藥時曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC0-24/MIC）被認(rèn)為是預(yù)測萬古霉素療效的重要靶標(biāo)[1-2]。由于AUC0-24不能直接測定，而谷濃度（Cmin）與AUC0-24有一定相關(guān)性，目前指南多采用Cmin作為其替代指標(biāo)，其濃度范圍也與安全性相關(guān)。但是，近年來多個臨床研究對萬古霉素AUC0-24/MIC≥400為療效的PK/PD靶值、Cmin為AUC0-24/MIC替代靶標(biāo)等提出了質(zhì)疑。隨著萬古霉素的廣泛應(yīng)用，萬古霉素MIC值的漂移屢有報道，無疑給萬古霉素的使用和治療帶來了風(fēng)險和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就萬古霉素有效性和安全性的PK/PD靶值、特殊人群的劑量優(yōu)化、MIC值漂移及個體化用藥的工具等作一綜述，為優(yōu)化萬古霉素劑量、個體化給藥提供新思路。

1 PK/PD與有效性和安全性的相關(guān)性

1.1 AAUUCC00--2244/MIC與療效相關(guān)性

Moise-Broder等[3]首次報道了108例金黃色葡萄球菌（金葡菌）引起肺炎患者的萬古霉素AUC0-24/MIC靶值。與AUC0-24/MIC＜400相比，AUC0-24/MIC≥400與改善臨床療效和細菌清除有關(guān)，因而這一靶值被推薦用于所有的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）嚴(yán)重感染。但此后，多項研究表明這一靶值可能不適用于所有感染及相關(guān)的適應(yīng)證（表1）。在這些研究中，血流感染最多，其中4項研究[4-7]的萬古霉素AUC0-24/MIC靶值較接近，分別為373、389、398和398.5，從而說明血流感染患者萬古霉素AUC0-24/MIC與臨床結(jié)局的相關(guān)性好，且靶值較恒定。Gawronski等[8]研究了血流感染和骨髓炎患者萬古霉素AUC0-24/MIC與微生物清除之間的相關(guān)性，當(dāng)萬古霉素AUC0-24/MIC＞293時，微生物的平均清除時間較≤293短2 d（4 d/6 d，P=0.01）。Casapao等[9]研究中萬古霉素AUC0-24/MIC的靶值在這幾個研究中最高，這可能是因為入選的均為感染性心內(nèi)膜炎患者，且MIC90值均高于其他研究。Brown等[10]研究了32例血流感染和18例感染性心內(nèi)膜炎患者，表明萬古霉素AUC0-24/MIC＜211與病死率增加相關(guān)，相比萬古霉素AUC0-24/MIC≥211的患者，這一風(fēng)險增加4倍，而這一靶值顯著低于其他報道的萬古霉素AUC0-24/MIC數(shù)據(jù)（表1）。

表1 萬古霉素治療不同感染療效的AUC0-24/MIC靶值

上述萬古霉素AUC0-24/MIC與療效的研究中，Brown等[10]以E試驗法測定MIC值的研究靶值均低于其他采用微量稀釋法的研究?？梢奙IC的測定方法對萬古霉素AUC0-24/MIC的靶值影響較大，Rybak等[11]以微量稀釋法為參比，比較了4種MIC測定方法（MicroScan、VITEK 2、Phoenix和E試驗）的差異。相比于微量稀釋法，E試驗法測得的MIC值為其1～2倍。萬古霉素AUC0-24/MIC≥400是采用微量稀釋法推導(dǎo)的，建議臨床醫(yī)師或藥師進行劑量調(diào)整時，應(yīng)關(guān)注MIC值的檢測方法[12]。

1.2 Cmmiinn與療效相關(guān)性

IDSA指南指出測量血清濃度是監(jiān)測萬古霉素最實用的方法，可以預(yù)測萬古霉素AUC0-24/MIC的值[1]。Cmin＜10 mg/L可能導(dǎo)致異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌（hVISA）的產(chǎn)生，使得臨床治療失敗。對于由MRSA引起的重癥感染，例如血流感染、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、肺炎、復(fù)雜性皮膚軟組織感染（如壞死性筋膜炎），推薦萬古霉素Cmin為15～20 mg/L。該濃度范圍下，對MIC≤1 mg/ L的大多數(shù)感染，能達到AUC0-24/MIC≥400的靶值。2016年中國藥理學(xué)會制訂了《中國萬古霉素治療藥物濃度監(jiān)測指南》，推薦成人嚴(yán)重MRSA感染者血藥Cmin應(yīng)維持在10～20 mg/L[13]。近年來多項臨床研究針對老年人、新生兒等特殊人群，并基于萬古霉素AUC0-24/MIC≥400的靶值，提出各自的Cmin靶值[14-22]（表2）。

但是，Cmin是否能替代AUC0-24/MIC，兩者有無相關(guān)性，是近年來的爭議點。Prybylski等[23]對14個臨床觀察性研究后薈萃分析指出，高Cmin值（≥15 mg/L）與臨床治療失敗、持續(xù)性血流感染或病死率的降低沒有相關(guān)性，而高AUC0-24/MIC值則與這三者相關(guān)性良好，尚無足夠的證據(jù)指出Cmin可以作為劑量調(diào)整的主要靶標(biāo)。Lodise等[24]則研究了MRSA血流感染患者，AUC0-24/MIC、AUC24-48/MIC與總體失敗率和30 d病死率存在相關(guān)性，而Cmin/MIC則與兩者沒有相關(guān)性，推薦采用以AUC為基準(zhǔn)的劑量調(diào)整。Ploessl等[25]分析顯示Cmin和AUC0-24/MIC之間沒有相關(guān)性（r2=0.082，P=0.07）。

1.3 Cmmiinn與腎毒性相關(guān)性

多個臨床研究顯示萬古霉素Cmin＞15 mg/L可能引起急性腎損傷（AKI）[26-31]。但近年來，其他一些研究提出了不一樣的看法（表3）[32-35]。

表2 萬古霉素在不同人群中達到AUC0-24/MIC≥400的Cmin靶值的概況

表3 萬古霉素在不同人群中的腎毒性靶值

1.4 AAUUCC00--2244與腎毒性相關(guān)性

近年來，有研究者提出以AUC0-24替代Cmin作為腎毒性的評價指標(biāo)[36]。底特律醫(yī)療中心為了減少不必要的萬古霉素暴露量，從Cmin轉(zhuǎn)為AUC0-24指導(dǎo)劑量調(diào)整[37]，相比Cmin指導(dǎo)用藥組，AUC0-24組與腎毒性發(fā)生率更低具有相關(guān)性。文獻報道的萬古霉素AUC0-24與腎毒性的靶值見表3[30，35]。

2 特殊人群劑量優(yōu)化

萬古霉素的分布與清除受循環(huán)動力、體液分布、臟器功能等影響，濃度的個體差異較大，需對特殊人群進行治療藥物監(jiān)測（TDM）和個體化劑量調(diào)整。文獻報道的特殊人群劑量優(yōu)化及個體化給藥見表4[38-49]。

2.1 新生兒和嬰兒

新生兒體重中水的比例很高，腎功能變化迅速，這些因素都有可能改變?nèi)f古霉素的PK參數(shù)[50-51]。文獻中報道的新生兒和嬰兒的劑量推薦見表4[38-39]。

表4 萬古霉素在特殊人群中的劑量優(yōu)化及個體化給藥

表4（續(xù)）Table 4（continued）

2.2 兒童

萬古霉素的PK在不同年齡組間差異很大，且與成人相比，兒科患者的清除率增加。IDSA指南推薦重癥患者劑量為15 mg/kg，1次/6 h靜脈輸注[52]。對于嚴(yán)重的MRSA感染的兒科患者，15 mg/ kg，1次/6 h達到目標(biāo)濃度的比例較低，需要比60 mg·kg-1·d-1更高的劑量[40]，劑量模擬顯示初始劑量80 mg·kg-1·d-1的給藥方案更能達到15～20 mg/L的穩(wěn)態(tài)濃度[41-42]，但這一高劑量的給藥方案在安全性方面的數(shù)據(jù)有待前瞻性的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.3 老年人

老年人腎臟清除率顯著降低，CCr隨年齡增長而降低。由于萬古霉素主要通過腎臟排泄，其PK參數(shù)受到一定的影響，需根據(jù)腎功能情況給予初始劑量[43]。

2.4 重癥患者

重癥患者通常伴隨著不同程度的器官功能障礙，需要置入一定的器械支持以維持生命，而這些因素也可能改變?nèi)f古霉素的PK參數(shù)。根據(jù)血清Cmin進行個體化劑量調(diào)整，達到目標(biāo)Cmin和AUC0-24的比例越高[44]。對于接受12 h間歇性腎臟替代治療的重癥患者，25 mg/kg的日劑量能達到足夠的暴露量，并將毒性風(fēng)險降至最低[45]。

2.5 肥胖患者

相比與正常體重的患者，肥胖患者萬古霉素的分布容積增加。肥胖還與某些循環(huán)蛋白增加有關(guān)，而這些蛋白可能與萬古霉素結(jié)合，影響血液中的游離藥物濃度。除此之外，肥胖患者的腎小球濾過率和腎血流量也有所增加，導(dǎo)致萬古霉素的清除率增加[36，53]。

IDSA指南提出在肥胖患者中基于體重給藥特別重要，當(dāng)使用1 g，2次/d的常規(guī)給藥方案時，這些患者可能劑量不足[1]。有研究表明日劑量維持在4 000～5 000 mg，AUC0-24/MIC≥400的達標(biāo)率為93%[46]；15 mg/kg，1次/8～12 h達到目標(biāo)Cmin范圍的概率也更高[47]，且腎毒性的風(fēng)險較低。

2.6 燒傷患者

相比于非燒傷患者，燒傷患者的萬古霉素清除率高，血藥濃度低，可能導(dǎo)致殺菌效果不理想，需進行個體化劑量調(diào)整[54]。建議燒傷的兒童患者初始日劑量為90～100 mg/kg，但這一較高的劑量方案應(yīng)在該群體中進一步研究，評價其療效和安全性[48]。

2.7 連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）患者T

很多膿毒癥重癥患者在使用萬古霉素時需CRRT治療，由于血清白蛋白的影響，萬古霉素的分布容積可能迅速變化，且不穩(wěn)定。在接受CRRT的患者中，透析模式（血液濾過、血液透析或血液透析濾過）、所使用的過濾器、流出物流速、血液流速以及前或后過濾容量復(fù)位是影響萬古霉素PK的主要因素[36]。接受連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVH）的重癥患者Cmin會顯著下降，血液濾過率（HFR）是影響其濃度的因素之一[55]。先給予負(fù)荷劑量，隨后進行持續(xù)輸注，患者濃度達標(biāo)率提高[49]。

3 給藥方式

萬古霉素的最佳給藥方式一直飽受爭議，與間歇輸注相比，持續(xù)輸注可以更快、更平穩(wěn)地達到有效濃度。除此之外，近年來的研究還表明持續(xù)輸注的腎毒性風(fēng)險也較間歇輸注低。Cataldo等[56]對間歇和持續(xù)輸注方式進行了一項系統(tǒng)評價和薈萃分析，共納入一項隨機對照研究和4個臨床觀察性研究。與間歇輸注相比，持續(xù)輸注顯著降低腎毒性的風(fēng)險（風(fēng)險比RR為0.6，95%CI0.4～0.9，P=0.02，I2=0），但兩組病死率無差異（RR為1.03，95%CI0.7～1.6，P=0.9，I2=0）。Hanrahan等[57]隨后在Cataldo等研究的基礎(chǔ)上，納入了2項新的研究并再次進行了薈萃分析。結(jié)果顯示接受持續(xù)輸注患者的腎毒性風(fēng)險降低趨勢并不顯著（RR為0.799，95%CI0.523～1.220，P=0.299）。

4 MIC值漂移

隨著萬古霉素使用量的增加，hVISA、萬古霉素中介金葡菌（VISA）、萬古霉素耐藥金葡菌（VRSA）產(chǎn)生以及MRSA菌株在敏感范圍內(nèi)高MIC值比例增加，即為萬古霉素MIC值的漂移，這無疑給MRSA的臨床治療帶來了風(fēng)險，從而使得萬古霉素AUC0-24/MIC降低，導(dǎo)致臨床治療失敗率的增加。Yeh等[58]對臺灣140例患者的分離株進行了藥敏測定，萬古霉素MIC值在2001-2009年有一定的漂移。Edwards等[59]則提出萬古霉素MIC值漂移的不一致性可能來源于藥敏試驗測定方法以及細菌存儲的差異。而我國大陸目前未見VRSA的報道。呂小艷等[60]分析了2007-2009年一所三甲醫(yī)院的MRSA分離率和萬古霉素MIC值變化，MIC≤0.5 mg/L的比率逐年下降，MIC≥2 mg/L的比率逐年上升，但治愈率、臨床有效率和細菌清除率仍無明顯差異。

5 個體化劑量調(diào)整工具

Vancomycin-Calculator.com是一個經(jīng)典的萬古霉素給藥網(wǎng)站，F(xiàn)ewel等[61]將3個開放的萬古霉素劑量調(diào)整網(wǎng)站（GlobalRPh.com，ClinCalc.com和SurgicalCriticalCare.net）與Vancomycin-Calculator.com網(wǎng)站進行了比較，SurgicalCriticalCare.net計算得出的劑量與其他網(wǎng)站有顯著不同。只有Vancomycin-Calculator.com能計算肥胖患者的實際劑量，對于體重不足的患者，與其他基于肌酐清除率計算消除速率常數(shù)（K）的網(wǎng)站相比，日劑量更高。Vancomycin-Calculator.com已有相應(yīng)的App，可實現(xiàn)在手機上進行初始劑量的推薦以及基于Cmin的劑量調(diào)整，但該App無法用于透析、兒科、腎功能不穩(wěn)定和萬古霉素MIC=2 mg/L的患 者。

萬古霉素的有效性和安全性與AUC0-24/MIC或Cmin的相關(guān)性仍具有爭議且靶值差異較大，仍需大樣本的前瞻性臨床試驗來進一步確定。由于萬古霉素PK個體差異大，需關(guān)注新生兒、兒童、老年人、重癥患者等特殊人群的給藥劑量。臨床醫(yī)師或藥師可通過TDM反饋，采用個體化給藥工具模擬，并結(jié)合PK/PD原理進行個體化劑量調(diào)整，提高萬古霉素臨床應(yīng)用的有效性，減少不良反應(yīng)。