抗菌藥物在人體組織體液中穿透性的研究概述

趙錦錦， 張 菁

隨著細(xì)菌耐藥性逐年增高，抗菌藥物的合理應(yīng)用變得愈發(fā)重要。臨床上預(yù)測和評價(jià)抗菌藥物的臨床療效常參考血藥濃度與最低抑菌濃度（MIC）之間的關(guān)系，事實(shí)上抗菌藥物只有穿透到目標(biāo)感染部位才能發(fā)揮有效抗菌作用，故同時(shí)考慮藥物的抗菌活性及其在感染部位能否達(dá)到有效的治療濃度，才能更好地預(yù)測和評價(jià)抗菌藥物的療效[1]。為研究目標(biāo)感染部位的抗菌藥物濃度，近年來建立了基于組織的藥物暴露量——療效關(guān)系和藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模型，穿透性研究得到的數(shù)據(jù)為預(yù)測臨床療效、優(yōu)化給藥方案提供了依據(jù)。本文通過概述臨床常用抗菌藥物在人體常見感染部位組織體液穿透性的研究，歸納總結(jié)了人體組織穿透性研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)，并從治療常見部位感染的抗菌藥物中選取了近些年臨床一些常用的代表性藥物，對其穿透性結(jié)果進(jìn)行分析。

1 組織穿透性

1.1 影響抗菌藥物組織穿透性的因素

機(jī)體的生理病理狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)是影響抗菌藥物組織穿透性的兩大因素。前者包括人的整體狀態(tài)如年齡、性別、伴隨疾病等，以及局部組織狀態(tài)，如生理屏障、組織血流量、體液的酸堿度等。后者包括藥物的分子大小、蛋白結(jié)合率、親脂性、電離程度與組織親和力等[2]。一般而言，分子量較小、脂溶性較高或蛋白結(jié)合率較低的藥物組織體液穿透性較高，特定部位可能存在特殊的影響因素。

1.2 組織穿透性研究設(shè)計(jì)

1.2.1 研究類型和研究對象 組織穿透性研究一般采用前瞻性單次或多次給藥的隨機(jī)開放試驗(yàn)形式，根據(jù)研究目的與樣本種類的不同，研究對象可選擇感染患者、非感染患者和健康受試者。理論上感染患者的生理病理狀態(tài)最接近抗菌藥物目標(biāo)使用人群，得到的研究部位組織穿透性數(shù)據(jù)更能指導(dǎo)臨床實(shí)踐，但患者因伴隨疾病導(dǎo)致的病理狀態(tài)差異和患者個(gè)體間差異性較大，導(dǎo)致結(jié)果分析難度增大。而非感染患者和健康受試者因局部組織無炎性反應(yīng)，得到的組織穿透性數(shù)據(jù)不能較好反映感染患者臨床實(shí)際情況，但因在健康受試者中展開的試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施更加規(guī)范、方法操作限制性較小，近年來應(yīng)用廣泛。

1.2.2 樣本選擇和采樣方式 根據(jù)研究目的可選擇不同的樣本種類和采樣方式。通過活檢或手術(shù)直接采集全組織，勻漿后檢測藥物濃度是最早應(yīng)用也是最直接的方式。該方法存在以下問題：①全組織濃度是各處混合后的平均濃度，未考慮抗菌藥物的目標(biāo)作用部位；②全組織樣本中藥物為游離與結(jié)合形式的混合，但游離形式藥物才是活性形式[3]；③采集樣本的數(shù)量常有限制，只能幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較組織藥物濃度與同期血藥濃度，系統(tǒng)滯后效應(yīng)使此種方法計(jì)算出的穿透率將隨取樣時(shí)間而變化。

微透析法具有活體連續(xù)取樣、動(dòng)態(tài)觀察、定量分析、采樣量小、組織損傷輕、可特異性測量細(xì)胞外液非結(jié)合藥物濃度等特點(diǎn)，被視為研究藥物組織分布最有前途的方法之一。但該技術(shù)的難點(diǎn)是如何準(zhǔn)確可靠地校正獲取的樣本，主要是測定探針的回收率[4]。

1.2.3 藥物濃度檢測方法藥物濃度檢測方法隨檢測技術(shù)的更新而不斷演變，從最初的生物法（瓊脂擴(kuò)散法），到光譜法、色譜法、免疫法，目前高效液相色譜法（HPLC）和液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS/MS）被廣泛應(yīng)用。

1.2.4 組織穿透性計(jì)算和結(jié)果分析 幾乎所有的研究都報(bào)道了組織藥物濃度與同期血藥濃度的比較，但根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)組織與血漿藥物濃度數(shù)據(jù)計(jì)算出的藥時(shí)曲線下面積（AUC）估計(jì)值之比來評價(jià)穿透率更為合理。由于臨床與倫理的限制，實(shí)際受試者與樣本采集量可能不夠，通過群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立和蒙特卡羅模擬的應(yīng)用，可獲得更多預(yù)測數(shù)據(jù)[5]。

由于缺乏對組織穿透性統(tǒng)一的定義，單劑與多劑給藥、血漿中游離藥物濃度與總藥物濃度、時(shí)間點(diǎn)濃度數(shù)據(jù)與時(shí)間段濃度數(shù)據(jù)的差別均會(huì)導(dǎo)致穿透性結(jié)果的不同，給不同研究結(jié)果間比較帶來了一定的困難。

2 肺組織體液穿透性

通常β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和糖肽類抗菌藥物的肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）與血漿藥物濃度之比（CELF/C血漿）小于1，大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯類、氟喹諾酮類和唑烷酮類的CELF/C血漿大于1。

厄他培南CELF/C血漿小于0.5，但該藥蛋白結(jié)合率較高，若只考慮未結(jié)合形式，CELF/C血漿可能接近或大于1。最近一項(xiàng)研究表明P-糖蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制會(huì)影響莫西沙星進(jìn)入肺部[6]，這可能是該藥CELF/C血漿較高的原因之一。肺部感染常用抗菌藥物的ELF穿透性數(shù)據(jù)總結(jié)見表1[7-32]。

表1 各類抗菌藥物ELF穿透性數(shù)據(jù)

表1（續(xù)）

3 前列腺組織體液穿透性

通常β內(nèi)酰胺類抗菌藥物在前列腺組織體液中穿透性較差，而氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、妥布霉素、奈替米星、四環(huán)素類、磺胺類和呋喃類等穿透性良好[33]。

由于前列腺組織中的藥物濃度是間質(zhì)液、胞內(nèi)液、前列腺液和血液中的混合，故通常高于前列腺液藥物濃度[34]。表2列舉了常用氟喹諾酮類抗菌藥物前列腺組織體液穿透性數(shù)據(jù)[34-36]，通過標(biāo)準(zhǔn)化藥物劑量計(jì)算，單劑（400 mg）給藥后前列腺液與血漿藥物濃度之比從低到高排列，而前列腺組織與血漿藥物濃度之比似無相似規(guī)律。

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織體液穿透性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染時(shí)血腦屏障通透性升高[37]。通常氯霉素、磺胺類、常用抗結(jié)核藥物易滲入腦脊液（CSF），而β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類在腦膜炎時(shí)可能達(dá)到有效濃度[38]。

亞胺培南用于治療CNS感染可能引起癲癇發(fā)作[39]，而美羅培南在高劑量下安全性良好，臨床上更推薦使用，尤其是重癥患者[40]。無論是否存在腦膜炎，氟喹諾酮類、利福平在CSF中的藥物濃度均高于敏感細(xì)菌的MIC。萬古霉素間歇靜脈輸注時(shí)CSF中滲透有限[41]，連續(xù)輸注可以在血液中達(dá)到穩(wěn)定的殺菌水平，且穿透率增加。常用抗菌藥物的CSF穿透性數(shù)據(jù)總結(jié)見表3[42-63]。

5 皮膚軟組織穿透性

親脂性抗菌藥物在皮膚軟組織中的濃度可高于血藥濃度，而親水性抗菌藥物在皮膚軟組織中的濃度常低于血藥濃度，且PK可能受嚴(yán)重膿毒癥、感染性休克和糖尿病等病理狀態(tài)的影響。常用抗菌藥物皮膚水皰液[64-70]與微透析法皮下組織穿透數(shù)據(jù)[71-82]分別見表4與表5。

表2 常用氟喹諾酮類抗菌藥物前列腺組織體液穿透性數(shù)據(jù)

表3 各類抗菌藥物腦脊液穿透性數(shù)據(jù)

表3（續(xù)）

表4 常用抗菌藥物皮膚水皰液穿透性數(shù)據(jù)

表5 常用抗菌藥物微透析法皮下組織穿透性數(shù)據(jù)

表5（續(xù)）

6 骨組織穿透性

因區(qū)分皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨、無機(jī)與有機(jī)成分穿透性的差異需要技術(shù)支持，缺乏骨髓炎患者中骨組織穿透性數(shù)據(jù)，采樣與處理方法不同造成的不同研究之間結(jié)果存在顯著差異等因素，骨組織穿透性研究尚存很多困難?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)示喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和利奈唑胺的平均骨組織與血漿藥物濃度之比約為0.3～1.2 mg/L，β內(nèi)酰胺類約為0.1～0.3 mg/L[83]。大部分抗菌藥物在松質(zhì)骨中的穿透性高于皮質(zhì)骨。

總之，臨床研究得到的組織體液穿透性數(shù)據(jù)可與臨床實(shí)際感染部位、病情嚴(yán)重程度、血藥濃度和病原體特性及MIC值等相結(jié)合，優(yōu)化給藥方案。同時(shí)應(yīng)借助血藥濃度監(jiān)測、群體藥動(dòng)學(xué)模型等工具，幫助臨床醫(yī)師更好地了解藥物在體內(nèi)尤其是感染部位作用過程，以期達(dá)到最佳臨床療效，降低細(xì)菌耐藥突變的產(chǎn)生。

目前，組織穿透性研究中還存在一些問題，如某些感染部位抗菌藥物目標(biāo)作用部位不明、受試者病理生理狀態(tài)對結(jié)果的影響、采樣時(shí)間點(diǎn)與數(shù)量的限制、樣本采集處理制備和藥物分析方法的標(biāo)準(zhǔn)化、組織穿透率定義的規(guī)范、結(jié)果外推與應(yīng)用等。隨著抗菌藥物在靶組織作用機(jī)制研究的深入和方法學(xué)的進(jìn)步，結(jié)合建模等定量藥理學(xué)工具，抗菌藥物組織穿透性研究將有更大突破。