兩性霉素B治愈經(jīng)銻劑治療后復發(fā)的內(nèi)臟利什曼病1例

陳 沖， 李 豪， 黃裕林， 鄭義彬， 王愛國， 王運才

內(nèi)臟利什曼病主要通過雌性白蛉叮咬傳播利什曼原蟲引起，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、脾腫大，隨著病情進展可出現(xiàn)脾臟進行性腫大、外周血三系下降、肝酶升高、球蛋白升高、體重下降等癥狀[1]。本病若未經(jīng)治療，病死率可超過90%[2]。我科收治1例內(nèi)臟利什曼病患者，初次經(jīng)葡萄糖酸銻鈉治療好轉(zhuǎn)，2個月后復發(fā)，最終經(jīng)兩性霉素B脫氧膽酸鹽治愈，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者男，46歲，重慶開州區(qū)人，但長年在新疆、山西務工。因“反復發(fā)熱3個月余”于2018年4月3日第1次入院。患者于2018年1月初開始無明顯誘因下出現(xiàn)反復發(fā)熱，無規(guī)律，體溫達38.5～40.0 ℃，伴畏寒、乏力、多汗、飲食減退、體重下降，自行服退熱藥后體溫可降至正常，無寒戰(zhàn)、皮疹，無咳嗽、咯痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，無頭痛等癥狀。2018年1月30日于重慶某三甲醫(yī)院治療，查血常規(guī)：白細胞計數(shù) 3.25×109/L、中性粒細胞 2.73×109/L、血紅蛋白125 g/L、血小板 71×109/L、嗜酸粒細胞30×106/ L；生化指標提示轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、白蛋白下降、球蛋白升高；多次血培養(yǎng)陰性；抗Q熱立克次體抗體IgM（+）；腹部彩超：脾腫大。胸部CT未見異常；骨髓涂片鏡檢：粒系核左移，偶見組織細胞、吞噬現(xiàn)象，外周血可見異形淋巴細胞。骨髓活檢：增生性骨髓組織象。流式細胞分析：淋巴細胞占全部有核細胞9.66%；B淋巴細胞占全部有核細胞1.31%，主要為成熟B淋巴細胞，未見明顯單克隆；漿細胞未見明顯單克??；T淋巴細胞約占全部有核細胞6.83%，未見明顯異常。給予口服米諾環(huán)素0.1 g，1次/12 h，治療1周后出院。出院后仍反復發(fā)熱，間歇服中藥治療，2018年4月3日到我院治療?；颊呔袂芳?、乏力明顯、飲食下降，大小便正常，體重下降。無高血壓、糖尿病病史；否認有食物、藥物過敏史；否認輸血史。

查體：體溫38.2 ℃，脈搏102次/min，呼吸19次/min，血壓118/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，查體合作，營養(yǎng)中等；全身皮膚及鞏膜無黃染，未見皮疹、出血點、淤斑；全身淺表淋巴結(jié)未捫及。心肺查體未見異常。腹部平軟、無壓痛；肝臟未捫及，脾臟肋下6 cm，質(zhì)地軟，無壓痛，移動性濁音陰性；雙下肢不腫。血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.4×109/L、血紅蛋白109 g/ L、血小板101×109/L；生化：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 48 U/ L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶52 U/L、白蛋白30 g/ L、球蛋白41 g/L；真菌G、GM試驗陰性；紅細胞沉降率52 mm/h。骨髓涂片鏡檢：利-杜氏小體，見圖1。診斷“內(nèi)臟利什曼病”，靜脈注射葡萄糖酸銻鈉1.9 g，1次/d，6 d，患者未再發(fā)熱，脾臟縮小。2018年4月17日骨髓涂片未再查見利-杜氏小體，隨后出院。

圖1 骨髓涂片查見利什曼原蟲無鞭毛體（吉姆薩染色）Figure 1 Leishmania amastigote seen on bone marrow smear（Giemsa stain）

出院2個月后患者再次出現(xiàn)反復發(fā)熱、乏力、多汗、飲食減退，2018年7月9日第2次到我科治療，查血常規(guī)、生化無明顯異常；脾臟彩超：脾長約174 mm，厚54 mm。骨髓涂片鏡檢：見較多利-杜氏小體。診斷“內(nèi)臟利什曼病復發(fā)”，選用國產(chǎn)普通兩性霉素B（華北制藥股份有限公司）治療，首日1 mg，逐漸加量至35 mg/d，共用23 d，總劑量達706 mg。患者體溫逐漸降至正常，乏力多汗癥狀減輕，脾臟縮小。在治療期間監(jiān)測血常規(guī)、腎功能、尿常規(guī)、心電圖變化，曾出現(xiàn)白細胞、血小板下降，但未調(diào)整兩性霉素B劑量，口服“利可君、鯊肝醇、維生素B4”治療后，白細胞、血小板逐漸上升至正常；腎功能、尿常規(guī)、心電圖未發(fā)生異常變化。2018年8月4日復查脾臟彩超：脾長約124 mm，厚50 mm。骨髓涂片鏡檢：增生活躍骨髓象，未見利-杜氏小體，遂出院。出院后未再發(fā)熱，乏力、納差癥狀消失。2018年10月10日隨訪血常規(guī)、生化未見異常；脾臟大小正常，骨髓涂片未見利-杜氏小體。

2 討論

內(nèi)臟利什曼病主要由杜氏利什曼原蟲和嬰兒利什曼原蟲感染引起，全球患病率約為1 200萬例，而每年新增20萬～40萬例，超過90%的病例主要分布于印度、孟加拉國、蘇丹、南蘇丹、巴西和埃塞俄比亞這6 個國家[3]。我國2015年新發(fā)內(nèi)臟利什曼病507例，為近10年較高水平，但發(fā)病率仍極低[4]，且主要分布于新疆、甘肅、四川、陜西、山西、內(nèi)蒙古自治區(qū)等地。非流行區(qū)病例主要是去流行區(qū)務工的成年人，且以男性體力工作者為主[2]。

利什曼原蟲感染機體后，在相應組織的巨噬細胞內(nèi)大量增生并破壞巨噬細胞，從而引起相應病變。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫可達39 ℃以上，多為反復不規(guī)則發(fā)熱，伴有納差、腹脹、消瘦。主要體征為貧血和脾腫大。通過骨髓、淋巴結(jié)、脾臟穿刺液查見蟲體可確診[1]。

最新國內(nèi)專家共識推薦內(nèi)臟利什曼病的治療方案有：①銻劑。葡萄糖酸銻鈉和葡甲胺銻酸鹽。銻劑初治推薦“6 d方案”，葡萄糖酸銻總量120～150 mg銻/kg（成人）。將總量平均分為6次，每日肌內(nèi)或靜脈注射1次，一個療程共6 d。對于經(jīng)一個療程未治愈或復發(fā)的患者，補救治療首選兩性霉素B。②兩性霉素B及其脂質(zhì)體制劑。治療內(nèi)臟利什曼病療效顯著、復發(fā)率低，且復發(fā)后使用兩性霉素B治療仍然有效[2]。兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）推薦方案：WHO方案為L-AmB 3～5 mg·kg-1·d-1，靜脈注射，療程共3～5 d（累計劑量最高15 mg/kg）；北美方案為L-AmB 3 mg/ kg，靜脈注射，第1～5、14、21天，共給藥7次（累積劑量21 mg/kg）。兩性霉素B脫氧膽酸鹽推薦方案：從首日1 mg開始，逐漸增加至0.5 mg·kg-1·d-1，從0.5 mg·kg-1·d-1開始，共用藥20 d。為減輕不良反應，每次靜脈滴注時間應持續(xù)至少6 h。鑒于兩性霉素B脫氧膽酸鹽不良反應較多，而L-AmB較兩性霉素B脫氧膽酸鹽不良反應小，且其藥動學以及生物利用度均優(yōu)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，L-AmB已成為許多地區(qū)治療內(nèi)臟利什曼病的一線藥物以及治療耐銻劑內(nèi)臟利什曼病的首選藥 物[5]。

本例患者確診內(nèi)臟利什曼病時，經(jīng)五價銻治療后好轉(zhuǎn)出院，之后復發(fā)，經(jīng)兩性霉素B脫氧膽酸鹽治療。國外有研究顯示，L-AmB的療效與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相似[6]，且國內(nèi)也有使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽成功治愈內(nèi)臟利什曼病的報道[7]。本例患者經(jīng)兩性霉素B脫氧膽酸鹽治愈，且治療過程中密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，未出現(xiàn)明顯不良反應。因此，對五價銻治療后復發(fā)的內(nèi)臟利什曼病患者，結(jié)合機體情況，可以首選兩性霉素B脫氧膽酸鹽來進行治療。