雙碳青霉烯類抗生素治療碳青霉烯類耐藥菌感染的薈萃分析

賴 靜， 張 琪， 梁 園， 劉滔滔， 溫 燕， 張宏亮

碳青霉烯類抗生素是治療重癥感染的最后防線，但隨著CRE/CRKP在全球范圍內(nèi)廣泛播散[4]，且呈泛耐藥或全耐藥，導(dǎo)致該類菌感染患者陷入無(wú)藥可用的困境[5-6]。有研究表明，厄他培南與碳青霉烯酶的親和力較其他碳青霉烯類藥物更強(qiáng)，從而可降低該類酶對(duì)其他碳青霉烯類藥物水解的效能，提出厄他培南與美羅培南或多利培南先后按序聯(lián)合使用，為治療CRKP開(kāi)辟了新的思路。兩種碳青霉烯類藥物（雙碳青霉烯類）聯(lián)合治療CRE感染已有10年，其有效性和安全性仍有待評(píng)估。本研究通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于雙碳青霉烯類聯(lián)合治療CRE/CRKP的文獻(xiàn)，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，以提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)選取

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 收集所有類型的臨床研究，包括隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究以及病例報(bào)道?；颊邽榇_診 CRE或CRKP感染病例。 分為試驗(yàn)組，措施為包含雙碳青霉烯類組合的聯(lián)用，用法用量及療程不等；對(duì)照組采用多黏菌素或替加環(huán)素常規(guī)治療。經(jīng)閱讀全文后篩選出文獻(xiàn)共同的主要指標(biāo)為：28/30 d病死率、臨床療效（包括發(fā)熱好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)改善）、細(xì)菌清除情況。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文章，未充分提供原始數(shù)據(jù)且索取無(wú)果，樣本量＜10，缺乏全 文。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 中文檢索：以碳青霉烯類耐藥腸桿菌、碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌、產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌、雙碳青霉烯類、聯(lián)用、聯(lián)合、厄他培南、美羅培南、亞胺培南、多利培南為檢索關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索：以Carbapenem-resistaneceEnterobacteriaceae（CRE），carbapenem-resistanceKlebsiella pneumonia（CRKP），carbapenemase-producingEnterobacteriaceae， double carbapenem，dual carbapenem，ertapenem，meropenem，imipenem，doripenem為檢索關(guān)鍵詞，檢索Cochrane、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限截至2018年1月。

1.2.2 篩選文獻(xiàn) 步驟如下：①用文獻(xiàn)管理軟件（醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王）將初檢文獻(xiàn)歸類、整理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；②由2名獨(dú)立的研究人員根據(jù)已確定的文獻(xiàn)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每篇文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行審查和評(píng)價(jià)，確定符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最后2名獨(dú)立的研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論，達(dá)成共識(shí)后，形成最終納入還是剔除該文獻(xiàn)的決定，如存在意見(jiàn)分歧，可進(jìn)行協(xié)商解決或提請(qǐng)第3位研究人員參與評(píng)價(jià)；③對(duì)任何一篇潛在的相關(guān)研究都調(diào)閱全文分析。

1.2.3 提取資料 閱讀全文后由2名研究人員對(duì)資料進(jìn)行提取并交叉核對(duì)，提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的基本信息、研究方法、觀察對(duì)象、干預(yù)措施、測(cè)量指標(biāo)、結(jié)果。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Newcastle-OttawaScale（NOS）系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具（量表評(píng)分）來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測(cè)量共3個(gè)項(xiàng)目。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)分析 利用RevMan 5.3版軟件對(duì)資料進(jìn)行定量綜合分析。對(duì)各研究的計(jì)數(shù)資料用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）計(jì)算統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）計(jì)算統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)判斷是否存在異質(zhì)性，并用I2判斷異質(zhì)性大小，若P＞0.1，I2＜50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；若P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＜0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源，則不進(jìn)行薈萃分析，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

英文數(shù)據(jù)庫(kù)初檢出文獻(xiàn)157篇，中文數(shù)據(jù)庫(kù)29篇，剔除重復(fù)發(fā)表及樣本量＜10的文獻(xiàn)后，閱讀全文篩選后最終納入3篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行定性綜合分析[7-9]。文獻(xiàn)篩選流程圖如圖1，納入研究的基本信息如表1。

第四，旅游危機(jī)事件網(wǎng)絡(luò)輿情依賴于網(wǎng)絡(luò)空間中各種形式的媒介。旅游危機(jī)事件網(wǎng)絡(luò)輿情的傳播和發(fā)布是通過(guò)各種形式的網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)和移動(dòng)客戶端得以實(shí)現(xiàn)的。“媒介即訊息”[10]，在網(wǎng)絡(luò)空間中信息的傳播依賴于網(wǎng)絡(luò)媒體。在某種意義上，網(wǎng)絡(luò)媒體既是傳播的渠道，又構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)輿情的信息本身。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of data search and screening

表1 文獻(xiàn)提取基本信息Table 1 General information of data extraction from included studies

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的3篇文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，采用NOS系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具（量表評(píng)分）來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，該量表以星數(shù)（☆）代表分值，滿分為9☆[10]，評(píng)價(jià)后☆越多質(zhì)量越好，評(píng)分＞6☆為高質(zhì)量研究，評(píng)分=6☆為中等質(zhì)量研究，評(píng)分＜6☆為低質(zhì)量研究[11]。根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)研究評(píng)分均=6☆，屬于中等質(zhì)量研究。3個(gè)研究的對(duì)象均為住院患者，并具有CRE/CRKP感染的典型病例代表性，但在組間分配設(shè)計(jì)時(shí)缺乏盲法設(shè)計(jì)，且未控制年齡等重要因素，未提及兩組的無(wú)應(yīng)答率，缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3 薈萃分析結(jié)果

2.3.1 28/30 d病死率 2篇病例對(duì)照研究報(bào)道了病死率，試驗(yàn)組和對(duì)照組死亡例數(shù)分別為64例和114例。組內(nèi)各研究之間存在同質(zhì)性（χ2=0.29，I2=0%，P=0.59），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （OR=0.41，95%CI：0.21～0.79，P=0.007），見(jiàn)圖2。

表2 Newcastle-OttawaScale（NOS）量表項(xiàng)目及評(píng)分方法Table 2 Application of Newcastle-Ottawa scale for assessing non-randomized trials

圖2 28/30 d病死率的薈萃分析Figure 2 Meta-analysis of 28/30-day mortality

2.3.2 臨床療效 2篇報(bào)道了臨床療效情況，試驗(yàn)組和對(duì)照組有效治療例數(shù)分別為66例和114例。組內(nèi)各研究之間存在同質(zhì)性（χ2=1.14，I2=12%，P=0.29），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （OR=2.07，95%CI：1.10～3.88，P=0.02），見(jiàn)圖3。

圖3 臨床療效的薈萃分析Figure 3 Meta-analysis of clinical efficacy

2.3.3 微生物清除情況 2篇報(bào)道了微生物清除情況，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組微生物清除例數(shù)分別為64例和113例。組內(nèi)各研究之間存在同質(zhì)性（χ2=1.08，I2=7%，P=0.30），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.05，95%CI：1.05～3.99，P=0.04）。見(jiàn)圖4。

2.3.4 不良反應(yīng)及隨訪 3篇文獻(xiàn)僅有1篇報(bào)道了雙碳青霉烯類聯(lián)用出現(xiàn)癲癇發(fā)作的情況并進(jìn)行60 d隨訪[9]，因此暫無(wú)法進(jìn)行薈萃分析。

通過(guò)對(duì)研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，由于本研究納入的項(xiàng)目較少，漏斗圖所提示的發(fā)表偏倚意義不大，故不予闡述。

2.4 GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)

GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，各項(xiàng)研究納入的患者例數(shù)較少，存在研究局限性，3個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)（28/30 d病死率、臨床療效、細(xì)菌清除情況）均為低等級(jí)、弱推薦證據(jù)，見(jiàn)表3、表4。

3 討論

圖4 微生物清除情況的薈萃分析Figure 4 Meta-analysis of microbiological eradication

表3 證據(jù)概要表Table 3 Summary table of evidence

表4 結(jié)果總結(jié)表Table 4 Summary table of outcomes

2007年，DeRyke等[12]通過(guò)體外模型實(shí)驗(yàn)提出，厄他培南+美羅培南可治療產(chǎn)KPC酶的泛耐藥大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，并提出厄他培南較其他碳青霉烯類與酶有更強(qiáng)的親和力，可降低該酶對(duì)其他碳青霉烯類藥物的水解作用。Bulik等[13]通過(guò)體外恒化器培養(yǎng)模型和小鼠大腿感染動(dòng)物模型，證明厄他培南聯(lián)合多利培南對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶CRKP感染的控制強(qiáng)于多利培南單一療法。Giamarellou等[14]報(bào)道3例KPC-2陽(yáng)性的肺炎克雷伯菌感染病例，證明雙碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療有效。由于研究不多并且缺少評(píng)估，目前雙碳青霉烯類治療未被臨床廣泛認(rèn)可。

本文采用薈萃分析方法對(duì)雙碳青霉烯類聯(lián)用與CRE/CRKP感染的28/30 d病死率、臨床療效、細(xì)菌清除率進(jìn)行評(píng)價(jià)，試圖闡明該聯(lián)用方案的安全性、有效性。通過(guò)篩選，本研究最終納入3篇英文文獻(xiàn)（2篇意大利，1篇美國(guó)），均為病例對(duì)照研究，總計(jì)212例CRE/CRKP感染的患者。NOS系統(tǒng)評(píng)價(jià)3篇文獻(xiàn)均為中等質(zhì)量研究。結(jié)果顯示：雙碳青霉烯類聯(lián)用有效的組合為厄他培南1 g，1次 /12 h或1次/d聯(lián)合美羅培南2 g，1次/8 h；厄他培南1 g，1次/d聯(lián)合多利培南2 g，1次/8 h。與對(duì)照組（以多黏菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合）相比，試驗(yàn)組可有效降低28/30 d病死率、提高臨床療效、改善細(xì)菌清除情況，其中1篇提及雙碳青霉烯類聯(lián)用可引起癲癇發(fā)作，提示在今后的研究中需要密切注意其不良反 應(yīng)。

GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，主要結(jié)局指標(biāo)均為低等級(jí)、弱推薦證據(jù)，考慮與3篇文獻(xiàn)納入的患者例數(shù)較少有關(guān)，且無(wú)大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。本研究存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)數(shù)量太少，且均為病例對(duì)照研究，研究質(zhì)量低于隨機(jī)對(duì)照研究；②僅有2篇研究明確了CRE/CRKP感染的部位及標(biāo)本類型，且研究數(shù)量較少；③僅檢索到中英文文獻(xiàn)，不能排除語(yǔ)種造成的偏倚，且為白種人的研究數(shù)據(jù)，尚未對(duì)不同種族的患者進(jìn)行分析；④研究樣本量小，結(jié)局指標(biāo)缺乏全面性，其中對(duì)臨床療效的定義缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且未對(duì)MIC值作出統(tǒng)一的參考范圍。Wiskirchen 等[15]已在動(dòng)物模型對(duì)MIC值增高、免疫狀態(tài)、療程和高劑量厄他培南等不同情況下雙碳青霉烯類聯(lián)合治療的作用進(jìn)行過(guò)初步探索。而臨床缺少相應(yīng)的深入研究。鑒于國(guó)內(nèi)部分學(xué)者基于我國(guó)CRE/CRKP對(duì)碳青霉烯類的高水平耐藥現(xiàn)狀而反對(duì)該雙聯(lián)方案，而目前國(guó)外的臨床數(shù)據(jù)及實(shí)踐亦有限，因此臨床醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合患者的感染情況、院內(nèi)及當(dāng)?shù)氐牟≡退幥闆r謹(jǐn)慎考慮雙碳青霉烯類的聯(lián)用?？傊?，在權(quán)衡利弊的情況下，雙碳青霉烯類聯(lián)用不失為治療CRE/CRKP感染的選擇之一。