進展期胃癌行SOX方案新輔助化療臨床觀察

于 洋，劉 琪，姜建武，米吾楠，殷向陽，符 洋，張謝夫

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科，河南 鄭州 450052)

胃癌發(fā)病率高居惡性腫瘤第2位，死亡率居惡性腫瘤第3位，而進展期胃癌約占我國胃癌患者的84%[1]。雖然手術是進展期胃癌唯一根治性治療措施，但是術后患者仍存在較高的轉(zhuǎn)移及復發(fā)率，遠期生存率較低。新輔助化療于1989年首次應用于胃癌以后，其臨床效果得到認可[2]，目前是各國指南中推薦用于進展期胃癌的治療方法之一。SOX方案作為Ⅱa級推薦在2017版中國臨床腫瘤學會(Chinese society of clinical oncology，CSCO)胃癌指南中被推薦用于新輔助治療，且已被證實在胃癌輔助化療中是安全有效的[3-4]。但既往研究對SOX方案行新輔助治療后病理退縮及其相關因素研究較少，現(xiàn)對進展期胃癌應用SOX方案新輔助化療后臨床療效進行分析，并總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科2014年2月至2017年5月收治的48例臨床分期為cT3～4NxM0并應用SOX方案新輔助化療的進展期胃癌患者，其中男40例，女8例；年齡37～76歲，中位年齡61歲。腫瘤部位：賁門41例，胃體2例，胃竇5例。Lauren分型：腸型27例，彌漫型11例，混合型10例。

1.2 方法

1.2.1 入組標準 納入標準：1)胃鏡活檢病理診斷為胃癌；2)影像學檢查判定為T3或T4期腫瘤，有或無胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠處轉(zhuǎn)移；3)既往未接受過放、化療；4)無合并的其他惡性腫瘤；5)患者無明顯的心肺疾病，無骨髓抑制或臟器功能障礙等化療禁忌證；6)患者及家屬同意并簽署SOX方案新輔助化療知情同意書。

1.2.2 化療方案、手術及隨訪 SOX方案化療：第1天靜脈滴注奧沙利130 mg·m-2；第1～14天口服替吉奧80 mg·m-2，每天分2次于早晚餐后給藥，每3周為1周期，重復1次。新輔助化療2周期后行CT評價，若評價為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和疾病穩(wěn)定(SD)，則再行1周期SOX方案化療，待口服替吉奧停藥滿4周后行胃癌根治術。若評價為疾病進展(PD)或出現(xiàn)不能耐受的不良事件，予以停止該方案的新輔助化療，待口服替吉奧停藥滿4周后行胃癌根治術。

胃癌根治術根據(jù)腫瘤部位和大小決定行全胃切除術、遠端胃切除術或聯(lián)合臟器切除術+D2淋巴結(jié)清掃術，術后繼續(xù)SOX方案化療，圍術期共行6周期化療。治療結(jié)束后，2 a內(nèi)每3個月隨訪1次，2 a后每6個月隨訪1次，5 a后每年隨訪1次或臨床需要時隨訪。

1.3 評價指標及方法

1.3.1 評價指標 1)新輔助化療不良事件；2)術前影像學療效評價；3)手術及術后情況：手術方式、R0切除率、手術并發(fā)癥、術后病理學檢查、術后化療；4)隨訪情況：患者術后生存情況。

1.3.2 評價方法 不良事件按美國國立癌癥研究所常見不良反應分級標準4.0版(CTCAE 4.0)進行分級。影像學療效評價依據(jù)實體瘤療效評價標準1.1(RECIST 1.1)進行，分為CR、PR、SD、PD，以CR+PR計算有效率。術后腫瘤退縮分級(tumor regression grade，TRG)參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)2012版胃癌臨床實踐指南推薦的病理學TRG標準[5]?？偵鏁r間定義從患者治療開始到死亡或末次隨訪(對于失訪患者)的時間；疾病無進展生存時間定義為從患者治療開始到腫瘤進展、復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移或死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析，偏態(tài)分布計量資料以數(shù)值范圍和中位數(shù)表示，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 48例患者基線特征48例患者中，男40例，女8例；年齡37～76歲，中位年齡61歲。治療前臨床分期：Ⅱb期7例，Ⅲ期41例。Lauren分型：腸型27例，彌漫型11例，混合型10例。

2.2 方案有效性及安全性新輔助化療2周期后影像學評價結(jié)果顯示，CR 2例(4.2%)，PR 30例(62.5%)，SD 14例(29.2%)，PD 2例(4.2%)。有效率為66.7%。

1例患者行新輔助化療2周后出現(xiàn)肝功能衰竭，4級化療不良事件，經(jīng)積極治療恢復，暫停新輔助化療，行全胃切除術，術后單藥口服替吉奧1 a。其余患者均行術前3周期新輔助化療。19例出現(xiàn)不良反應，其中1、2級18例，發(fā)生率37.5%；4級1例，發(fā)生率2.1%。術后因不良反應無法耐受或病情進展等原因，8例患者未完成圍術期6周期SOX方案化療，完成率為83.3%。術后輔助化療期間共發(fā)生38例不良事件，其中1、2級30例，發(fā)生率62.5%；3、4級8例，發(fā)生率16.7%。見表1。

表1 新輔助化療和術后化療不良反應 n

2.3 手術效果及并發(fā)癥發(fā)生情況48例患者均行標準胃癌根治術+D2淋巴結(jié)清掃術，其中全胃切除術44例、遠端胃切除術3例、聯(lián)合臟器切除1例。R1切除1例，R0切除47例，R0切除率97.9%。48例患者中不完全腸梗阻1例、肺部感染4例、腹腔感染2例、切口感染1例、中心靜脈血栓1例、尿潴留行膀胱造瘺1例、吻合口狹窄胃鏡擴張1例。上述病例均經(jīng)保守治療痊愈，無手術相關死亡發(fā)生。

術后TRG：0級7例(14.6%)，1級5例(10.4%)，2級24例(50%)，3級12例(25%)。對病理類型進行亞組分析顯示，27例腸型患者中，化療響應(TRG 0、1級)10例，不響應(TRG 2、3級)17例；21例非腸型胃癌患者，化療響應僅2例，不響應19例。腸型患者新輔助化療響應率37.0%(10/27)；非腸型患者新輔助化療響應率9.5%(2/21)。腸型胃癌患者對SOX新輔助化療響應率高于非腸型胃癌患者(χ2=4.769，P=0.029)。硬癌(Borrmann Ⅳ型和Ⅲ型病變直徑>8 cm)患者共4例，TRG 2級2例，TRG 3級退縮2例；其中3例患者術后1 a內(nèi)復發(fā)。

2.4 生存分析結(jié)果48例患者均獲得隨訪，隨訪時間為6～52個月，中位隨訪時間為21個月，平均生存時間為34.1個月。48例患者3 a總生存率為47.3%，3 a疾病無進展生存率為45.3%。19例復發(fā)，其中腹腔局部轉(zhuǎn)移4例、遠處轉(zhuǎn)移15例。1例患者死于腦梗死。見圖1、2。

圖1 48例患者的總生存曲線

圖2 48例患者的疾病無進展生存曲線

3 討論

進展期胃癌治療中，術前新輔助化療+外科手術+術后輔助治療的模式越來越受到關注，大量文獻對新輔助化療的安全性和有效性進行了分析及論證。新輔助化療的應用價值在于：1)誘導術前降期，提高手術R0切除率；2)消除潛在微轉(zhuǎn)移灶，降低術后復發(fā)率；3)可觀察到手術前后病灶臨床緩解率和病理有效性；4)驗證藥物敏感性，指導術后用藥；5)判斷腫瘤生物學行為以評估預后。早期的2項大型隨機對照臨床試驗MAGIC和FFCD 9703結(jié)果顯示：胃食管腺癌圍手術期接受化療比單純手術治療有更好的總生存時間及疾病無進展生存時間[6-7]。這提示圍術期化療可以改善局部進展期胃癌患者預后。然而這2項研究中D2根治術比例較低，故2項研究結(jié)果有可能夸大新輔助化療的實際價值。目前臨床應用的新輔助化療方案多樣,SOX方案作為安全可行的新輔助化療方案在CSCO胃癌指南中作為2A級推薦，而被廣泛應用于臨床[8]。

本研究中48例進展期胃癌患者經(jīng)2～4周期SOX方案化療后，R0切除率為97.9%。較日本學者研究的替吉奧+順鉑方案新輔助化療后88%的R0切除率有所提高[9]。術前影像效果評價中有效率66.7%，與術后組織病理緩解率差異較大，提示RECIST 1.1標準作為實體瘤的評價體系，應用于空腔臟器腫瘤的效果評價中，仍存在準確率不足的問題，而如何提高兩者判斷的一致性，亦是新輔助治療中需要研究的課題之一[10-11]。胃癌患者經(jīng)新輔助治療后獲病理CR，預后較好，文獻報道其5 a生存率接近早期胃癌[12-13]。如何篩選合適的新輔助化療患者，也是各國學者關注的課題。有研究[5]表明腸型腫瘤組織對化療響應性高于非腸型腫瘤組織。本研究中，腸型胃癌患者對SOX新輔助化療響應率高于非腸型胃癌患者，提示腸型患者更能從新輔助化療中獲益。在日本，Borrmann Ⅳ型和大型Ⅲ型(直徑大于8 cm)胃癌被定義為硬癌。而硬癌預后較差，傾向于進展為腹膜轉(zhuǎn)移癌[14]。本研究中硬癌患者新輔助治療后病理退縮不明顯，且整體預后較差。4例患者中有1例患者臨床評價為PD，因幽門梗阻行手術治療。提示在新輔助化療治療期間有腫瘤進展風險，這或與腫瘤本身生物學行為較差有關[15]。選擇硬癌患者行新輔助化療治療時應當綜合考慮患者獲益。

安全性方面，術前化療出現(xiàn)1例4級不良反應，積極治療后糾正，其余患者均耐受術前3周期化療。所有患者在化療期間無化療導致的死亡、致殘等嚴重并發(fā)癥。無手術后30 d內(nèi)死亡患者。說明SOX方案作為進展期胃癌的新輔助化療方案的安全性是值得肯定的。

術后有8例患者未完成圍術期共6周期化療。提示手術造成的急性應激狀態(tài)、代謝變化及消化道功能不全，影響了患者營養(yǎng)狀態(tài)。而營養(yǎng)不良與消化道反應互為因果，隨著營養(yǎng)不良的加重，化療不良反應隨之提升[16]。因此，從患者化療期間生活質(zhì)量以及治療完成率角度考慮，在既往研究未得出新輔助化療在長期生存劣于輔助化療的基礎上，新輔助化療有沒有成為進展期胃癌標準治療模式的價值，值得我們思考。另一方面，部分患者視手術作為全程治療中的核心，一旦完成核心治療措施，對術后輔助治療的重視程度亦隨之下降，治療的依從性較術前下降。參考近期直腸癌綜合治療中的研究進展，完全將化療放在術前進行的全程新輔助治療模式在初期對比性研究中取得了與圍術期化療相同的治療效果[17]。這或許也為胃癌綜合治療提供了新的選擇。

綜上所述，進展期胃癌應用SOX新輔助化療方案具有較高的安全性、有效性，可以獲得較高的R0切除率。腸型患者較非腸型患者對新輔助化療響應性更高，有助于臨床篩選新輔助化療患者。而患者長時間生存數(shù)據(jù)需繼續(xù)進行隨訪獲取。