化濁解毒加減方治療2型糖尿病合并輕中度抑郁癥(氣郁化火證)的臨床研究*

周 靜 ，孟 靜 ，王 聰 ，吳深濤

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300193；2．保定市第一中醫(yī)院，保定 071000）

糖尿病合并抑郁癥是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，影響患者身心健康和生活質(zhì)量[1]。糖尿病即中醫(yī)“消渴病”，近年來化濁解毒方在臨床治療濁毒內(nèi)蘊型糖尿病取得很好的效果，濁毒貫穿糖尿病的始終[2]。抑郁癥即中醫(yī)“郁證”，近年來有學(xué)者提出的濁毒致郁論，為郁病治療提供了新思路[3]。消渴病和郁病，二者致病均與濁毒密切相關(guān)，屬中醫(yī)異病同治范疇，本研究旨在通過臨床觀察患者抑郁評分、血糖控制情況的影響，探討化濁解毒加減方治療2型糖尿病合并輕中度抑郁癥氣郁化火證的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 病例來源 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)選取2017年5—12月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診符合糖尿病合并輕中度抑郁癥氣郁化火證患者64例，按隨機、對照原則平均分為2組，治療組32例，對照組32例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年中國2型糖尿病防治指南[4]公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病癥狀（三多一少）+隨機血漿葡萄糖≥11．1 mmol/L（2 000 mg/L）或加上；（2）空腹血漿葡萄糖（FPG）≥7．0 mmol/L（1 260 mg/L）或加上；（3）葡萄糖耐量 2 h血糖（2 h PG）≥11．1 mmol/L（2 000 mg/L）。無糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查。

1.2.1.2 抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)·第三版》[5]（CCMD-3）中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。抑郁評分參照漢密爾頓（HAMD）量表（17項版本）評分標(biāo)準(zhǔn)[5]：共17項，采用0～4分的5級評分法，“0”為無癥狀；“1”為輕度；“2”為中度；“3”為重度；“4”為極重。評分標(biāo)準(zhǔn)，正?？偡郑?分；輕度總分在7～17分；中度總分在18～24分；重度總分＞24分?？偡种翟礁撸硎疽钟?、焦慮程度越嚴(yán)重。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考1995年國家中醫(yī)藥管理局公布實施的中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中消渴、郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，確定本研究中糖尿病合并抑郁癥氣郁化火證的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。主證：①憂愁善感；②煩躁易怒；③胸脅脹滿或脹痛；④口干口苦；⑤口渴多飲；次證：①失眠、多夢；②心悸；③便結(jié)尿黃；④舌紅；⑤脈弦或弦數(shù)。凡具備主證至少3項、次證至少2項，即可作出氣郁化火證的診斷。

抑郁評分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中，中藥新藥治療糖尿病以及抑郁癥的臨床研究指導(dǎo)原則制定本研究中糖尿病抑郁癥中醫(yī)癥狀量化評分表，把糖尿病抑郁癥氣郁化火證相關(guān)癥狀按0、2、4、6分劃分為無、輕、中、重 4個等級，評分越高，抑郁程度越嚴(yán)重。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡選擇范圍20～75歲；（2）符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）中醫(yī)辨證符合氣郁化火證者；（5）愿意接受臨床試驗且依從性較好者；（6）HAMD評分在7～24分之間輕或中度抑郁者；(7)血糖控制相對穩(wěn)定者：FBG≤8．0 mmol/L，2 h PG≤11．0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）≤7．5%。同時符合上述7項者，方可入選。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）1型糖尿?。唬?）既往有嚴(yán)重神經(jīng)精神病史或HAMD17項＜7分或＞24分、不能配合試驗者；（3）年齡在20歲以下或75歲以上者；（4）妊娠期、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；（5）近1個月內(nèi)有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒以及重度感染，或有嚴(yán)重并發(fā)癥及其他疾病患者；（6）治療期間合并使用其他中藥的患者；（7）治療期間合并使用西藥抗抑郁癥者或治療前1周內(nèi)使用其他抗抑郁藥；（8）不接受中藥治療者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）治療期間因出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾病而需要藥物干預(yù)者；（2）治療期間未按時就診或隨訪失聯(lián)者。

2 研究方法

2.1 分組方法 將符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者64例，按1：1對照原則，采用簡單隨機方法隨機分為中藥治療組和對照組，每組32例。具體方法：采用SPSS 20．0統(tǒng)計軟件包產(chǎn)生隨機種子數(shù)及隨機數(shù)字后平均分為2組，并制成RP隨機分配卡，給不透明信封依次編號，并將卡片放入相同序號的信封內(nèi)；按照患者入組順序拆封相同編號信封，嚴(yán)格遵守內(nèi)部卡片有序號分組及治療。

2.2 治療方法

2.2.1 基礎(chǔ)治療 貫穿兩組整個試驗周期，包括飲食指導(dǎo)、運動干預(yù)以及常規(guī)西藥降糖治療。

2.2.2 藥物治療 兩組均予口服鹽酸二甲雙胍片（格華止）0．5 g，每日3次，藥品由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院西藥房提供，產(chǎn)品批號AAN6660。對照組：在糖尿病基礎(chǔ)治療上，予心理治療，每兩周1次，每次15～20 min，療程12周。通過情志干預(yù)、開疑解惑、移情易性等方式干預(yù)患者情緒。治療組：糖尿病基礎(chǔ)治療+心理治療（心理治療同對照組），同時予化濁解毒加減方，標(biāo)準(zhǔn)劑量每劑150 mL，每日1付，早晚分服。方藥組成：柴胡、黃芩、黃連、清半夏、白芍、枳殼、佩蘭、熟大黃、姜黃、干姜、香附、郁金。療程均為12周，門診隨訪。

2.3 臨床指標(biāo)觀察

2.3.1 臨床資料和安全性指標(biāo) 性別，年齡，病程，肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]，腎功能[血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）]。

2.3.2 實驗室指標(biāo) FBG、2 h PG、HbA1c。

2.3.3 糖尿病抑郁證中醫(yī)癥狀評分和HAMD評分標(biāo)準(zhǔn)

2.3.3.1 糖尿病抑郁證中醫(yī)癥狀量化評分 把糖尿病抑癥氣郁化火證相關(guān)癥狀按0、2、4、6分劃分為無、輕、中、重4個等級，所涉及的癥狀總分為癥狀評分，在治療前后對患者進行評分，根據(jù)尼莫地平方法計算療效指數(shù)（n）=（治療前癥狀評分-治療后癥狀評分）÷治療前癥狀評分×100%。①痊愈：臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥95%；②顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；③有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)＜70%；④無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，療效指數(shù)＜30%。

2.3.3.2 HAMD抑郁量表 在治療前、后均對患者進行抑郁評分，了解患者抑郁情況和治療后改善情況。HAMD減分率=（治療前HAMD評分-治療后HAMD評分）÷治療前HAMD評分×100%。定標(biāo)準(zhǔn)劃分為4級：①治愈：HAMD減分率≥75%；②顯效：HAMD減分率≥50%且＜75%；③有效：HAMD減分率≥30%且＜50%；④無效：HAMD減分率＜30%。

3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20．0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布和方差齊性的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 兩組一般資料比較 本研究共入組64例，因隨訪失聯(lián)脫落4例，最終完成試驗者60例。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程以及抑郁癥病程方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

4.2 兩組FBG、2 h PG、HbA1C治療前后比較 治療前，兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），具有可比性。治療后，兩組 FBG、2 h PG、HbA1c 水平均有下降（P＜0．01），治療組下降幅度高于對照組（P＜0．05），提示治療組在降低 FBG、2 h PG、HbA1c方面療效優(yōu)于對照組。見表2。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patientsof two groups

表2 兩組患者FBG、2 h PG、HbA1C比較（±s）Tab.2 Comparison of FBG，2 h PG and HbA1C of patients of two groups（±s）

表2 兩組患者FBG、2 h PG、HbA1C比較（±s）Tab.2 Comparison of FBG，2 h PG and HbA1C of patients of two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 時間 例數(shù) FB G（mmol/L） 2 h PG（m mol/L） HbA1c（%）治療組 治療前 30 6.87±0.73 8.91±1.12 6.83±0.43治療后 30 6.39±0.75*# 7.93±0.92*# 6.44±0.48*#對照組 治療前 30 7.01±0.61 9.30±0.97 6.81±0.55治療后 30 6.88±0.95* 8.61±1.08* 6.75±0.62*

4.3 兩組HAMD抑郁評分、糖尿病抑郁癥中醫(yī)癥狀評分比較

4.3.1 兩組治療前后HAMD量表評分比較 兩組HAMD抑郁評分治療后均降低，治療組HAMD下降程度優(yōu)于對照組（P＜0.01），治療組有效率（86.67%）高于對照組（56.67%）（P＜0．05），提示治療組治療糖尿病抑郁癥患者可以更好地改善其HAMD評分。見表 3、表 4。

表3 兩組患者HAMD量表評分治療前后比較（±s）Tab.3 Comparison of HAMD depression scale of patients of two groupsbefore and after treatmen（t±s） 分

表3 兩組患者HAMD量表評分治療前后比較（±s）Tab.3 Comparison of HAMD depression scale of patients of two groupsbefore and after treatmen（t±s） 分

注：與本組治療前，*P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 30 19.07±1.20 11.17±1.72*#對照組 30 19.10±1.16 13.90±2.01*

表4 兩組HAMD療效比較Tab.4 Comparison of efficacy of HAMD of two groups例

4.3.2 兩組中醫(yī)癥狀評分治療前后比較 兩組糖尿病抑郁癥中醫(yī)癥狀評分治療后較治療前明顯降低，治療組中醫(yī)癥狀評分優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療組總有效率（70.00%），優(yōu)于對照組（40.0%）（P＜0.05），表明治療組糖尿病抑郁癥中醫(yī)癥狀改善優(yōu)于對照組。見表5、表6。

表5 兩組患者糖尿病抑郁癥中醫(yī)癥狀評分治療前后比較（±s）Tab.5 Comparison of TCM symptom score treatment of patientswith diabesmellitus with depression of two groups before and after treatmen（t±s） 分

表5 兩組患者糖尿病抑郁癥中醫(yī)癥狀評分治療前后比較（±s）Tab.5 Comparison of TCM symptom score treatment of patientswith diabesmellitus with depression of two groups before and after treatmen（t±s） 分

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 30 22.40±1.87 13.67±3.07*對照組 30 22.47±1.31 15.93±2.32*#

組別 例數(shù) 痊愈 顯效 有效 無效 總有效[例（%）]治療組 30 0 3 18 9 21（70.00）*對照組 30 0 0 12 18 12（40.00）

5 安全性觀察

兩組患者在治療期間，都未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，也沒有患者因不良反應(yīng)而脫落。兩組患者在治療后肝功能、腎功能等指標(biāo)較治療前無特殊變化，表明用化濁解毒加減方治療2型糖尿病合并輕中度抑郁癥安全性好。

6 討論

糖尿病抑郁癥，相當(dāng)于中醫(yī)“消渴”和“郁證”并病。兩者致病因素均與濁毒密切相關(guān)?！案未鄤t善病消癉易傷，情志不舒，肝失疏泄，導(dǎo)致氣機郁滯，日久化熱化火，肝木克脾土，肝氣郁結(jié)，橫逆犯脾，肝脾不和，脾胃運化失職，則胃中積滯，日久蘊熱化燥，傷及陰津，發(fā)為消渴”；同時脾升清降濁失司，水谷精微不能正常化生營血，壅滯化生血濁等病理產(chǎn)物，邪氣蘊結(jié)不解，瘀敗腐化必釀濁毒。濁毒又是消渴病的啟動因子，導(dǎo)致血糖升高，持續(xù)高糖狀態(tài)損傷五臟六腑[8]。身體長期處于濁毒化狀態(tài)，即郁證狀態(tài)，則機體代謝紊亂，出現(xiàn)精神抑郁、情緒不寧、急躁易怒、胸脅、脘腹脹滿、消谷善饑或納差、少氣乏力、口干苦、便秘、舌紅、苔黃、脈弦或弦數(shù)等糖尿病抑郁癥的癥狀。郁生濁毒，濁毒致郁，濁毒貫穿糖尿病抑郁癥始終?？梢?，糖尿病抑郁癥的產(chǎn)生與氣機升降失調(diào)后濁毒內(nèi)蘊密切相關(guān)，濁毒既是重要的病理產(chǎn)物，也是關(guān)鍵致病因素。肝火內(nèi)郁、濁毒內(nèi)蘊、氣滯血瘀是糖尿病抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵。針對這一病理機制，以“疏肝解郁”“清肝瀉火”“化濁解毒”“活血化瘀”為基本治則，制定了化濁解毒加減方。既疏利肝膽之氣滯，清肝瀉火，清除郁熱，又可滌蕩腸胃之實熱，通腑泄?jié)?，濁毒得化，氣血同調(diào)。

化濁解毒加減方系化濁解毒方去白僵蠶、蟬蛻加香附、郁金化裁而成，鑒于糖尿病抑郁癥患者久病體虛，不耐攻伐，故用香附、郁金取代白僵蠶、蟬蛻這類峻猛的蟲類藥以活血行氣。此外，方中柴胡入肝膽，疏泄氣機之郁滯，清瀉肝火及肝胃郁熱，透泄少陽之邪，使少陽半表半里之邪得以疏散；黃芩苦寒降泄，清泄半表半里之郁熱，柴胡之升散，配黃芩之降泄，兩藥相合，一升一降，清肝瀉火解郁，“火郁發(fā)之”在此處得以體現(xiàn)。白芍疏肝、柔肝、養(yǎng)肝、斂陰，與柴胡相配，一收一散，既可調(diào)達肝氣，又可防柴胡之升散太過而耗傷陰血。大黃清熱瀉火，攻積解毒，逐瘀通經(jīng)，得枳實破氣消積之功，可行氣瀉熱結(jié)。半夏燥濕化痰，佩蘭芳香化濕濁，祛陳腐，滲濕泄?jié)幔瑑伤巺f(xié)同以化濁利氣機。黃芩、黃連苦寒清熱，干姜辛熱以制約苦寒之弊。香附辛香入肝經(jīng)，行氣解郁，氣行則痰、火、濕、瘀自去，諸郁則消。諸藥配伍，開郁理氣，化濁解毒，則氣暢郁解，濁去毒消。藥理研究表明，本方中黃芩、黃連、大黃、香附等中藥的有效成分在降血糖的同時還具有抗抑郁的功效[9-12]。其他如柴胡、白芍、半夏、枳殼、姜黃等中藥的有效成分均有不同程度的抗抑郁作用[13-16]。

本研究證實了化濁解毒加減方對2型糖尿病輕中度抑郁癥氣郁化火證有良好的治療效果，可改善糖尿病抑郁癥患者的抑郁癥狀，降低抑郁評分，改善患者血糖狀態(tài)，且未見不良反應(yīng)，是值得推廣的中醫(yī)藥治療方式。