TK1在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的檢測價(jià)值

付明燕 于文征

【摘要】胸苷激酶1（TK1）是存在于細(xì)胞質(zhì)中的激酶，與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。其在健康人或非增殖細(xì)胞中的含量極低，往往不易被檢測到，但對于惡性增殖細(xì)胞而言，由于DNA復(fù)制循環(huán)加速，大量腫瘤細(xì)胞在S/G2期死亡，高濃度的TK1釋放到外周血，所以TK1在惡性腫瘤細(xì)胞和惡性腫瘤患者血液中的水平會(huì)顯著升高。基于該分子學(xué)和功能特性，大量的研究證實(shí)，TK1是與惡性腫瘤的早期診斷、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評(píng)估密切相關(guān)的生物學(xué)腫瘤標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】血清胸苷激酶1；惡性腫瘤；STK1

【中圖分類號(hào)】R446 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2019.5..03

Detection value of TK1 in hematological malignant tumors

FU Ming-yan，YU Wen-zheng*

（Department of Hematology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College，

Shandong Province Binzhou 256600，China）

【Abstract】Thymidine kinase 1（TK1） ， an enzyme in the cytoplasm， is closely involved in cell proliferation.Usually，the concentration of serum thymidine kinase 1 （STK1）is low，and can hardly be detaction in the normal and non-prolifertion cells.But， when it comes to the malignant proliferative cells，the acceleration of DNA replication cycle would lead to lots of tumor cells death in S/G2 phase，meanwhile ，high level of []thymidine kinase 1 was released in the peripheral blood.It suggested that the levels of TK1 were often found elevated in malignant tumor cells and patients.According to this molecular biology and function，a geat number of studies have shown that TK1 is an biological tumor marker which strongly correlates with the early diagnosis ，recurrence risk and evaluation of prognosis of malignant tumors.

【Key words】Thymidine kinase 1（TK1）；Malignant tumor；STK1

現(xiàn)如今，血液系統(tǒng)惡性腫瘤仍然是危害人類健康的疾病之一，然而對于其早期診斷和發(fā)現(xiàn)在全世界范圍內(nèi)依舊面臨著諸多挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)上，通過骨髓穿刺和活檢術(shù)觀察細(xì)胞形態(tài)及異常細(xì)胞數(shù)目仍然是診斷、監(jiān)測血液系統(tǒng)惡性腫瘤的普遍方式，但是該方法一個(gè)很大的弊端就是創(chuàng)傷性較大，且相比抽取外周血來說操作也更復(fù)雜，給患者帶來痛苦，給臨床醫(yī)生增加諸多不便。因此探索通過檢測外周血中某項(xiàng)指標(biāo)，以期達(dá)到血液疾病早期診斷、疾病追蹤及預(yù)后評(píng)估的目的，已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

胸苷激酶1簡稱TK1，是與DNA復(fù)制密切相關(guān)的激酶[1]。它可以催化脫氧胸苷磷酸化生成脫氧胸苷一磷酸（TMP），進(jìn)而形成脫氧胸苷三磷酸（TTP）參與DNA合成，其活性在細(xì)胞周期G1后期及S期開始快速增長，在S后期達(dá)到高峰，基于它的生物學(xué)功能特性，TK1被稱為是DNA合成的關(guān)鍵酶[6，3]。相對于目前研究較成熟的Ki67、DNA倍體分析（DI）及S期細(xì)胞百分比（SPF）等腫瘤檢測指標(biāo)來說，血清胸苷激酶1（STK1）對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的檢測具有更高的靈敏度和特異度，且能夠更早的預(yù)測疾病的發(fā)生[20，21，28]。以往人們對于TK1的研究多集中于其對實(shí)體腫瘤的檢測價(jià)值上，現(xiàn)在隨著研究者的逐步深入，TK1在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域的作用也得到不斷發(fā)掘。本文將重點(diǎn)對TK1在血液惡性腫瘤早期診斷、疾病追蹤及預(yù)后評(píng)估等方面做一綜述。

1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷

從TK1的生物學(xué)功能角度出發(fā)，不難得出結(jié)論，在腫瘤患者血清中TK1水平會(huì)有顯著升高，目前大量的研究結(jié)論也證實(shí)了這一點(diǎn)。研究者們檢測了惡性腫瘤（惡性淋巴瘤、肺癌、消化道腫瘤）患者血清TK1的水平與健康體檢者之間的差異性，腫瘤患者STK1水平均較健康者有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[30，31，25]。此外，TK1水平在實(shí)體腫瘤與血液系統(tǒng)腫瘤中也有較大差異性。例如，Jagarlamudi等人在以患有急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和犬乳房腫瘤（CMT）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對象的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了，ALL組STK1總體水平較CMT組高出大約50倍[14]。在人群中，惡性淋巴瘤患者的TKI陽性表達(dá)率較其他實(shí)體腫瘤（大腸癌、肺癌、乳腺癌）患者有顯著差異性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[7]。該標(biāo)記物也被廣泛應(yīng)用到健康體檢常規(guī)檢測項(xiàng)目中，在多家有近萬人參與的健康查體中，具有較高水平STK1的人群中惡性腫瘤發(fā)病或進(jìn)展率均達(dá)到80%及以上[26，27]。綜上，TK1不僅對實(shí)體腫瘤與血液系統(tǒng)腫瘤的鑒別具有重要參考意義，還可以作為監(jiān)測健康人群中的腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)。除惡性腫瘤外，在免疫相關(guān)性溶血性貧血（IMHA）、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）等良性血液病中，TK1水平也有不同程度升高。因此，基于其在健康人群和腫瘤患者之間的顯著差異性及較高的陽性表達(dá)率，TK1可以作為篩查具有潛在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的檢測指標(biāo)，從而為提高疾病早期診斷率發(fā)揮重要作用[5]。

2 監(jiān)測血液系統(tǒng)惡性腫瘤對治療的反應(yīng)性

王婷敬，徐文鑫等人分析了初診白血病患者的血清TK1濃度，經(jīng)過化療之后，達(dá)CR（完全緩解）和PR（部分緩解）組與未緩解者（NR）組相比，有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），經(jīng)治療后達(dá)CR的患者血清TK1水平持續(xù)性低表達(dá)，且當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時(shí)，其水平會(huì)顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，急性髓系白血?。ˋML）患者經(jīng)三療程化療后，可STK1降低至正常水平[2][4]。此外，在以MDS患者為研究對象的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，檢測患者STK1水平可以在一定程度上預(yù)示其向AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的大小[8]，從而為預(yù)防疾病惡化提前做積極的治療準(zhǔn)備。對良性血液系統(tǒng)疾病來說，TK1對病情監(jiān)測也同樣具有重要意義，M.Grobman等人發(fā)現(xiàn)在免疫相關(guān)性溶血性貧血（IMHA）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，相對于病情控制良好一組來說，在病情較差一組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物sTK1活性有明顯升高（P=0.047）[15]。因此，在治療過程中，通過檢測不同治療時(shí)期患者STK1水平的高低，可以間接反映患者對治療的敏感性，從而為進(jìn)一步調(diào)整藥物劑量、化療方案起到指導(dǎo)作用。

3 對疾病預(yù)后的評(píng)估

Vít Procházka等人在研究了170名濾泡型淋巴瘤患者血清中TKI水平在疾病治療不同時(shí)期的變化后得出，高水平TK1可以作為疾病預(yù)后、OS和PFS及FLIPI評(píng)分的獨(dú)立影響因素，同時(shí)可以預(yù)測疾病早期復(fù)發(fā)的可能性[11]。因此，檢測TK1水平可能有助于改進(jìn)現(xiàn)代免疫治療時(shí)代的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。楊舒等人發(fā)現(xiàn)，高水平TK1與TFS（無治療生存率）有關(guān)[12]。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者伴有高水平STK1時(shí)，其進(jìn)展為大B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)升高，同時(shí)會(huì)有較低的總體生存率（TK1水平每增加10U/L，風(fēng)險(xiǎn)比增加1.18，P=0.02）[23]。MOSHE E.GATT等人[18]通過研究侵襲性淋巴瘤患者得出，TK1水平高于一定截?cái)嘀禃r(shí)，預(yù)示著惰性向侵襲性的轉(zhuǎn)化。而且，STK1水平在侵襲性淋巴瘤患者中明顯高于惰性淋巴瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，在疾病的不同分期中，患者的TK1水平也不同，研究者發(fā)現(xiàn)：CLL分期為Rai 0、Rai 1分別與分期為Rai 2，3，4相比較，STK1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。經(jīng)化療后，仍具有較高水平的STK1的NHL患者具有較低的5年生存率[29]。由此可以看出，STK1水平對疾病預(yù)后分級(jí)及患者生存率有著不同程度的影響，根據(jù)患者STK1的水平高低，在臨床上可以預(yù)見其疾病轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)，采取預(yù)防性的治療措施，指導(dǎo)臨床用藥。

4 展 望

隨著科技的進(jìn)步，TK1檢測技術(shù)也得到迅速發(fā)展，有關(guān)其與腫瘤的早期診斷、治療的關(guān)聯(lián)性也得到不斷發(fā)掘。一方面，具有較高的靈敏度和特異度的全自動(dòng)化Liaison TK測定技術(shù)[22]以及可以同時(shí)檢測腫瘤患者血清中活性及非活性狀態(tài)TK1蛋白的技術(shù)-TK 210 ELISA[24]的不斷推廣應(yīng)用，都大大增加了腫瘤患者的檢出率。另一方面，前不久，Evita G Weagel等人[10]通過熒光顯微鏡發(fā)現(xiàn)了TK1是位于白血病細(xì)胞系膜表面的特異性抗原，以期將來成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

5 結(jié) 論

胸苷激酶1，是與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，在腫瘤細(xì)胞中由于細(xì)胞增值加速會(huì)導(dǎo)致TK1濃度顯著升高，其活性也會(huì)超過總量的90%以上[9]。近年來其在世界范圍內(nèi)逐漸得到認(rèn)可，世界腫瘤學(xué)會(huì)第35屆年會(huì)主題是“胸苷激酶1（TK1）的檢測和臨床應(yīng)用”，大會(huì)主席Topolcan認(rèn)為這一標(biāo)志可作為血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤的監(jiān)測、長期隨訪，以及輔助和姑息化療是否有效指標(biāo)，并建議在臨床上作為常規(guī)應(yīng)用。綜上，隨著人們對血清胸苷激酶1的臨床價(jià)值認(rèn)識(shí)不斷深入，在我國多家體檢機(jī)構(gòu)已將其作為常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目[29]，早在2008年，TK1檢測就被列入歐洲臨床常規(guī)檢測項(xiàng)目。臨床上TK1檢測的不斷推廣，相信關(guān)于它在腫瘤領(lǐng)域中的研究價(jià)值會(huì)得到更深入的挖掘。

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本文編輯：趙小龍