外用普通制劑處方或生產(chǎn)工藝的改進(jìn)方法研究

馮振興++++++吳惠良

[摘要] 醫(yī)院制劑作為醫(yī)院藥學(xué)的重要組成部分，對臨床醫(yī)療的開展發(fā)揮著積極的作用，本文例舉了外用普通制劑通過添加穩(wěn)定劑、對原處方進(jìn)行優(yōu)化、改進(jìn)生產(chǎn)工藝等多種方法，來提高制劑的穩(wěn)定性、改善其性狀、提高療效或提高生產(chǎn)效率。

[關(guān)鍵詞] 外用普通制劑；處方或生產(chǎn)工藝；改進(jìn)方法；研究

[中圖分類號] R943[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1674-4721（2014）06（b）-0150-03

Study on improving methods of prescription or production process of the external ordinary preparation

FENG Zhen-xing1 WU Hui-liang2

1.Center for Disease Control and Prevention of Zhangjiagang City in Jiangsu Province,Zhangjiagang 215600,China;2.Department of Pharmacy,the Third People′s Hospital of Zhangjiagang City in Jiangsu Province,Zhangjiagang215600,China

[Abstract] As an important part of hospital pharmacy,hospital preparations play a positive role for the development of clinical care.This article enumerated some different ways of adding the stabilizer,optimizing the original prescription and improving production process and so on to improve the stability of preparation improve their characters,improve curative effect and improve or production efficiency.

[Key words] The external ordinary preparation;Prescription or production process;Improving methods;Study

外用普通制劑在生產(chǎn)、儲存、使用過程中，常出現(xiàn)配方不合理，藥品性狀或含量發(fā)生改變，治療效果不理想等現(xiàn)象，需對制劑的處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)。

外用普通制劑按分散系統(tǒng)，可分為溶液劑、膠體溶液、乳劑、混懸劑、氣霧劑等，溶液劑、膠體溶液為熱力學(xué)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，但有些主藥易受光線、金屬離子、氧氣等因素的影響，導(dǎo)致制劑性狀的改變或主藥含量下降；乳劑、混懸劑為熱力學(xué)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，制劑質(zhì)量更易受外界環(huán)境的影響。制劑的處方、生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，旨在提高穩(wěn)定性、提高療效或使生產(chǎn)操作簡便。

1 添加穩(wěn)定劑

1.1 添加金屬離子絡(luò)合劑和抗氧劑

復(fù)方間苯二酚洗劑是《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》西藥制劑第二版收載的制劑，臨床用于治療真菌性皮膚病，該制劑在臨床使用量較大。復(fù)方間苯二酚洗劑的主藥為間苯二酚和液化苯酚，兩者極易發(fā)生氧化，生成深褐色的對苯醌，隨著間苯二酚、液化苯酚氧化物的增加，制劑的顏色也發(fā)生改變?！吨袊t(yī)院制劑規(guī)范》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其性狀為淡黃色澄明液體。按照《藥品管理法》的有關(guān)規(guī)定，制劑性狀不符合規(guī)定，將被判為劣藥。為此，在處方中加入0.03℅金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉和0.2℅抗氧劑亞硫酸氫鈉[1]，可克服制劑存放過程中性狀的改變，提高制劑的穩(wěn)定性。

金屬離子、氧及陽光是間苯二酚、液化苯酚氧化的催化劑，故在生產(chǎn)流程中避免使用任何金屬器具：采用搪瓷容器、玻璃棒攪拌；采用棕色瓶子灌裝，盡量減小液面以上的空間，減少每批次的生產(chǎn)量，加快流通速度，縮短儲存時間。采取以上措施后，可確保制劑在有效期范圍內(nèi)符合制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 添加助懸劑和抗絮凝劑

爐甘石洗劑是《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》西藥制劑第二版收載的品種，主藥為爐甘石、氧化鋅、薄荷等，具有收斂、保護(hù)作用，劑型為混懸劑?；鞈覄┯龅降钠毡閱栴}是穩(wěn)定性。長時間放置后會沉淀，雖經(jīng)振搖也不能恢復(fù)原有的狀態(tài)。為了提高爐甘石洗劑的穩(wěn)定性，根據(jù)Stokes定律：Vr=，提高混懸液穩(wěn)定性的方法有減小固體顆粒的粒徑、提高分散介質(zhì)的黏度、降低固體微粒和分散介質(zhì)之間的密度差等。遵循上述原則，對爐甘石洗劑處方進(jìn)行優(yōu)化[2]，加入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑：羧甲基纖維素鈉、Tween-80 和三氯化鋁，簡單易行，能有效提高制劑的穩(wěn)定性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2 對原處方進(jìn)行優(yōu)化

2.1 使用恰當(dāng)?shù)娜榛瘎?/p>

甲硝唑乳膏是《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》西藥制劑第二版收載的醫(yī)院制劑，用于治療痤瘡及毛囊蟲引起的皮膚感染。成品按《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中的規(guī)定進(jìn)行檢驗，甲硝唑含量偏高，同時國內(nèi)沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)的三乙醇胺，不利于制劑質(zhì)量的控制，故對甲硝唑乳膏的處方進(jìn)行優(yōu)化[3]：以濃氨液代替三乙醇胺。按新處方制備的甲硝唑乳膏，不僅質(zhì)量可控、性質(zhì)穩(wěn)定，使原輔料符合藥用規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，而且提高了甲硝唑含量測定的準(zhǔn)確性。

2.2 使用合適的賦形劑

《浙江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》（2005版）中收載的硅油乳膏，主藥為二甲基硅油，輔料為硬脂酸、石蠟、甘油、三乙醇胺、羥苯乙肢及純化水。其已被廣泛地應(yīng)用于皮膚科，對皮膚具有較好的潤滑和保護(hù)作用，不影響皮膚呼吸和藥物的釋放，但按制劑規(guī)范制成品比較稠密，外觀不細(xì)膩、不利于在皮膚上的涂抹；故對制劑處方、配制工藝進(jìn)行改進(jìn)[4]：將處方中的石蠟用白凡士林替代，其他組分不變，即可制得潔白有亮澤的細(xì)膩乳膏，成品柔軟，易涂布；該乳膏原生產(chǎn)工藝是將加溫后的油相緩緩加入同溫度的水相，進(jìn)行乳化，在實際工作中發(fā)現(xiàn)油相無法完全傾入水相（因為油相最后會因溫度降低，在桶壁凝結(jié)出簿簿的一層油相），采用水相緩緩加入到油相可以解決上述問題，且因為外相的轉(zhuǎn)相，所制得的w/o/w型乳膏更為細(xì)膩亮澤：將水相緩緩加入油相中，剛開始時由于水相量少，體系形成w/o型乳液，但隨著水相的不斷加入，使得油相無法包住水相，只能發(fā)生轉(zhuǎn)相，形成o/w型乳膏。在轉(zhuǎn)相發(fā)生時，乳化體表現(xiàn)為界面張力急劇下降、黏度明顯下降，因而制得的乳膏穩(wěn)定、顆粒均勻、細(xì)膩。

2.3 添加適宜的輔料

復(fù)方苯甲酸軟膏在臨床上用于軟化患部角質(zhì)，治療皮膚真菌感染，如手足癬、體癬、股癬等；10%硫磺軟膏在臨床上用于治療脂溢性皮炎、體癬、花斑癬、疥瘡等癥，但在實際應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)角質(zhì)化較厚并伴有其他細(xì)菌感染的部分患者，治療效果不明顯，為使處方組成更趨合理，在原復(fù)方苯甲酸軟膏和10%硫磺軟膏處方中加入2%苯酚、1%樟腦，羊毛脂增加10%[5]；改進(jìn)后的兩種處方不僅增加了薄荷腦、樟腦的止癢作用，而且薄荷腦、樟腦的共熔液與凡士林有較好的相溶性，制劑在配制容易攪勻，增加了羊毛脂的用量，可進(jìn)一步增強(qiáng)軟化患部角質(zhì)的作用，促進(jìn)藥物的透皮吸收，使制劑的效果得到明顯提高。

2.4 調(diào)整藥物的用量

硫代硫酸鈉涂劑是《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》收載的手術(shù)室常用制劑之一，術(shù)前備皮先用3%的碘酊在手術(shù)部位消毒，然后用硫代硫酸鈉涂劑脫碘。通過理論計算并結(jié)合實際應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，調(diào)整原處方中硫代硫酸鈉、蒸餾水和乙醇用量[6]制得的制劑臨床療效更好，脫碘更迅速、徹底，對皮膚幾乎無刺激，因為適當(dāng)增加處方中硫代硫酸鈉的含量（將硫代硫酸鈉含量從0.3%增加到2.0%），將使碘與硫代硫酸鈉的氧化還原反應(yīng)更充分、完全，故使脫碘作用更為迅速、徹底，同時將蒸餾水的用量從26%提高到40%，脫碘反應(yīng)過程生成的碘化鈉會溶于水，用棉球擦拭皮膚，在去掉水分的同時，碘化鈉也會被帶走，進(jìn)一步促進(jìn)脫碘反應(yīng)的進(jìn)行。乙醇用量比原處方減少14%，不僅使硫代硫酸鈉涂劑的成本降低，更減小了對皮膚的刺激性。

3 改進(jìn)生產(chǎn)工藝

3.1 調(diào)整處方中藥物的溶解次序

呋喃西林溶液是《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》第二版收載的外用溶液劑，是局部抗菌藥，臨床用于多種革蘭氏陽性及陰性細(xì)菌引起的耳、鼻、皮膚疾病的治療。因呋喃西林在水中溶解度極小，僅為1∶4200，按原生產(chǎn)工藝方法：取呋喃西林、氯化鈉、苯甲酸鈉溶解于適量的熱蒸餾水中，過濾，自濾器加蒸餾水至足量，攪勻，操作繁瑣、費(fèi)時，不適合于醫(yī)院大量制備；改進(jìn)后的生產(chǎn)工藝為[7]：取氯化鈉、苯甲酸鈉加入適量蒸餾水中，溶解，然后加入呋喃西林，配成濃呋喃西林溶液，在劇烈攪拌下，趁熱將濃呋喃西林溶液加入約全量的85%蒸餾水中，濾過，自濾器上加蒸餾水使成全量，制得的成品性狀、含量都符合藥品的規(guī)定。先將苯甲酸鈉溶解，可利用苯甲酸鈉的助溶作用，提高呋喃西林在水中的溶解度（1∶3000），大大縮短了制備時間，適合大量制備。

3.2 利用難溶藥物的特殊性縮短生產(chǎn)時間

爐甘石薄荷腦洗劑在《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》的制備方法，需將過篩后的爐甘石、氧化鋅加適量蒸餾水研成糊狀；要用研磨設(shè)備才能完成，常用的乳缽只能少量多次研磨，操作繁瑣，費(fèi)時費(fèi)工。改進(jìn)后的生產(chǎn)工藝[8]是根據(jù)爐甘石、氧化鋅都為不溶于水的親水性藥物，能被水潤濕，直接將過篩后的爐甘石、氧化鋅粉撒布在水面上，藥品被水濕潤后沉入水中，然后攪勻，用此方法制備爐甘石薄荷腦洗劑，操作簡便、省時省工、制劑質(zhì)量穩(wěn)定。

4 結(jié)束語

醫(yī)院制劑作為臨床用藥的補(bǔ)充，具有價格低、療效好、劑型全、周轉(zhuǎn)快等特色[9]，可及時、有效地滿足臨床對不同患者的特殊用藥需求。醫(yī)院制劑生產(chǎn)過程中常會遇到一些難以預(yù)料的問題，但只要細(xì)致地分析原因，查找根源所在，就能妥善地處置問題，確保制劑的安全、穩(wěn)定、有效。

[參考文獻(xiàn)]

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[7]徐學(xué)君，徐德琴，汪瀅，等.呋喃西林溶液制備方法的改進(jìn)[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，16（3）：313.

[8]韋仕勇.爐甘石薄荷腦洗劑制備方法的改進(jìn)[J].中國藥師，2004，7（5）：395.

[9]方建國.醫(yī)院制劑再注冊后的發(fā)展方向[J].中國藥房，2008，19（1）：31-34.

（收稿日期：2014-03-05本文編輯：許俊琴）