不同時間窗阿替普酶在腦梗死患者中的療效及對認知功能的影響

馮麗娜，王宏

腦梗死主要因腦血塊阻塞血管誘發(fā)引起，臨床表現(xiàn)為血管壁脂質(zhì)不正常堆積，影像學(xué)表現(xiàn)為動脈血管狹窄、閉塞，導(dǎo)致遠端血液灌注減低，形成血栓，易因血液供應(yīng)不足引起局部腦組織發(fā)生缺血缺氧，甚至壞死，損傷相應(yīng)的腦神經(jīng)功能［1-2］。重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）阿替普酶雖作為急性腦梗死靜脈溶栓治療的最佳藥物，但目前對其在不同時間窗應(yīng)用的臨床治療結(jié)局以及患者認知功能的臨床研究較少，且缺乏系統(tǒng)的資料。因此本研究對我院收治的腦梗死患者進行不同時間窗分組，采用阿替普酶靜脈溶栓治療分析其臨床治療結(jié)局情況，為不同時間窗腦梗死患者的治療提供臨床資料與參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月—2018年4月我院治療的腦梗死患者95例，納入標準：（1）符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014［3］與急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學(xué)會科學(xué)聲明［4］。（2）年齡≥18歲。（3）美國國立衛(wèi)生研究院腦梗死量表（NIHSS）評分［5］4～24分者。（4）經(jīng)頭顱影像檢測確認者。（5）發(fā)病至接受阿替普酶靜脈溶栓時間≤4.5 h。排除標準：（1）既往顱內(nèi)出血者。（2）手術(shù)史或嚴重外傷史者。（3）高血壓腦出血病史者。（4）合并嚴重的心肝腎功能障礙者，合并癲癇發(fā)作者。（5）對藥物嚴重過敏者。按照患者接受阿替普酶靜脈溶栓時間分為2組，觀察組為發(fā)病距離溶栓時間＜3 h的患者45例，對照組為發(fā)病距離溶栓時間在3～4.5 h 的患者50例。入選患者或其家屬簽署知情同意書，研究通過本院倫理委員會批準。2組一般資料情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

Tab.1 Comparison of general information between the two groups表1 2組一般資料情況比較

1.2 治療方法 入選腦梗死患者急診行頭顱CT、心電圖、靜脈抽血等常規(guī)檢查后，給予0.9 mg/（kg·d）的阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準字S20110051）靜脈溶栓治療，在前1 min 內(nèi)靜脈注射總劑量的10%，余90%在1 h內(nèi)輸液泵靜脈滴注。在給藥前2 h密切觀察患者的生命體征情況，給藥24 h后行腦CT復(fù)查，核實頭顱未出血，給予患者口服75 mg/d氯吡格雷（75 mg/片，天方藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20153010）+100 mg/d 阿司匹林腸溶片（50 mg/片，辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113013），并適當根據(jù)患者病情給予降壓降脂等治療。

1.3 臨床指標分析 評估腦梗死患者治療后7 d的療效，以及治療前，治療后1 d、7 d的神經(jīng)功能缺損、神經(jīng)功能恢復(fù)及認知功能情況，并記錄患者腦出血情況。（1）采用NIHSS 量表［5］評估神經(jīng)功能缺損情況：分值0～42 分。0～1 分為正常，2～4分為輕度，5～15分為中度，16～20分為中-重度，21～42分為重度。分數(shù)越高，患者的神經(jīng)功能受損越嚴重。（2）改良Rankin量表（MRS）評估神經(jīng)功能恢復(fù)情況［6］：死亡記6分，預(yù)后不良記3～5分，預(yù)后良好記0～2分。（3）采用改良愛丁堡+斯堪的那維亞卒中量表（MESSS）［7］評估認知功能情況：輕度0～15分，中度16～30分，重度31～45分。

1.4 療效評估 在治療前后，按照中國急性缺血性腦卒中診治指南2014［3］與急性缺血性卒中靜脈溶栓中卒中學(xué)會科學(xué)聲明，評估腦梗死患者的臨床療效。基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評分降低91%～100%；顯著進步：神經(jīng)功能缺損評分降低46%～90%；進步：神經(jīng)功能缺損評分降低18%～45%；無變化：以上評分降低或增加17%以內(nèi)；惡化：以上評分增加18%以上（含死亡）?？傆行?（基本痊愈+顯著進步+進步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料先進行對數(shù)轉(zhuǎn)換再進行統(tǒng)計學(xué)分析；使用重復(fù)測量資料的方差分析對治療前后各指標的整體變化進行分析；多組獨立、正態(tài)、方差齊資料組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗；樣本率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床療效比較 治療后7 d，觀察組與對照組的總有效率分別為88.9%、82.0%，2組療效及有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of clinical effects between the two groups of patients表2 2組患者的臨床療效比較例（%）

2.2 2組患者 NIHSS 評分與 MESSS 評分比較 2組患者經(jīng)阿替普酶治療后1 d 與7 d 的NIHSS 評分、MESSS評分均低于治療前（均P＜0.05）；同時觀察組在治療后1d與7d的NIHSS 評分、MESSS 評分均低于對照組（均P＜0.05），見表3。

2.3 2組治療后7 d MRS 評分等級比較 治療后7 d，觀察組的MRS 評分等級明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

Tab.3 Comparison of NIHSS scores and MESSS scores between the two groups of patients表3 2組患者的NIHSS評分與MESSS評分比較 （分，±s）

Tab.3 Comparison of NIHSS scores and MESSS scores between the two groups of patients表3 2組患者的NIHSS評分與MESSS評分比較 （分，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與治療前比較，b與治療后1 d比較，P＜0.05；NIHSS 評分F組間=58.34，F(xiàn)時間=124.21，F(xiàn)交互=4.38，均P＜0.05；MESSS 評分F組間=79.25，F(xiàn)時間=169.73，F(xiàn)交互=6.47，均P＜0.05

組別觀察組對照組t n NIHSS評分MESSS評分F F 45 50治療前9.42±3.12 9.44±2.29 0.035治療后1 d 7.13±2.42a 8.24±2.06a 2.414＊治療后7 d 4.84±1.75ab 6.09±2.32ab 2.894＊＊37.95＊＊29.06＊＊治療前11.27±3.22 12.45±2.89 1.883治療后1 d 8.49±2.52a 10.09±2.59a 3.045＊＊治療后7 d 5.62±1.87ab 7.24±2.05ab 4.008＊＊53.30＊＊53.00＊＊

Tab.4 Comparison of MRS scores after 7-day treatment between two groups表4 2組患者的治療后7 d的MRS評分等級比較例（%）

2.4 2組腦出血發(fā)生率比較 治療后7 d，觀察組出現(xiàn)腦出血1例，發(fā)生率為2.22%，低于對照組的14.00%（7例，χ2=4.817，P=0.028）。

3 討論

3.1 腦梗死患者的認知情況 腦梗死患者區(qū)域性腦組織出現(xiàn)缺血、梗死，局灶性血運明顯減少，周圍神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元細胞受損，而患者血管再通程度影響著中遠期預(yù)后。此外，患者恢復(fù)期常會發(fā)生不同程度的認知功能障礙，多因?qū)W習(xí)、記憶相關(guān)的海馬區(qū)結(jié)構(gòu)與功能受損相關(guān)。臨床上常有多種溶栓方式可促進已經(jīng)閉塞的血管恢復(fù)正常流通，恢復(fù)患者神經(jīng)細胞功能和區(qū)域血管功能［8］。目前臨床治療多采取靜脈溶栓盡早再通血管、恢復(fù)梗死區(qū)域血流動力性及神經(jīng)功能，改善受損的缺血半暗帶與預(yù)后。同時據(jù)相關(guān)二級預(yù)防指南指出，腦梗死患者做好危險因素、病情程度的識別與控制以及不同時間窗口的篩選治療，輔助較好的社會支持，增強自我康復(fù)訓(xùn)練與家屬照顧，可以較理想改善患者預(yù)后，從而降低缺血性卒中患者疾病復(fù)發(fā)率，盡早康復(fù)患者的認知功能［9］。

3.2 腦梗死患者的溶栓治療時間窗及認知關(guān)系情況 腦梗死患者急性期加重特點為病情較快惡化，原發(fā)神經(jīng)癥狀和體征加重，嚴重威脅患者的生命健康，臨床表現(xiàn)為肢體癱瘓、言語障礙以及意識障礙加重等，故應(yīng)盡早爭取最佳的寶貴溶栓治療時間并提前篩查患者的病情程度，采取及時對癥的治療措施，促進患者血管再通，減少死亡、殘疾情況，提高治愈率，利于患者盡早恢復(fù)正常生活［10-11］。在腦梗死的早期治療中，減少腦組織缺血缺氧時間是搶救缺血半暗帶的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。大量研究資料顯示，腦出血發(fā)生率與溶栓治療時間窗密切相關(guān)，腦梗死發(fā)病時間窗越短，預(yù)后越好，治療后1 d 腦出血發(fā)生率越低［12-14］。本研究結(jié)果顯示，治療后1 d，患者發(fā)病距離溶栓時間＜3 h 的腦出血發(fā)生率為2.22%，低于溶栓時間在3～4.5 h 患者的14.00%，可能歸因于缺血再灌注會引起梗死部位的腦細胞容易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓患者早期血管再通情況與神經(jīng)功能恢復(fù)、遠期預(yù)后良好密切相關(guān)［15-16］。本研究結(jié)果顯示，治療后7 d，患者發(fā)病距離溶栓時間＜3 h與3～4.5 h的總有效率相似，表明不同時間窗（發(fā)病距離溶栓時間＜4.5 h）患者進行溶栓治療不影響其遠期預(yù)后。而發(fā)病距離溶栓時間＜3h患者在治療后1d與7d的NIHSS評分、MESSS 評分均高于溶栓時間在3～4.5 h患者，且MRS評分等級明顯更優(yōu)，揭示越早溶栓患者的神經(jīng)及認知功能恢復(fù)良好。以上可能因腦組織中缺血半暗帶會因缺血時間過長而壞死，再經(jīng)溶栓治療也較難恢復(fù)梗死的血管血流，錯過最佳挽救缺血半暗帶時機［17］。

綜上所述，腦梗死患者在發(fā)病距離溶栓時間＜3 h 采用阿替普酶靜脈溶栓會明顯改善患者的神經(jīng)功能以及認知功能，降低腦出血發(fā)生率，故臨床治療應(yīng)重視。