基于病理圖像顏色和紋理特征對乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷＊

趙 爽，馬志慶，趙文華，李延軍

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升和年輕化的趨勢［1］，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)及有效治療能提高患者的存活率。目前乳腺癌臨床診斷多基于人工病理圖像分析，其費力、耗時，且診斷結(jié)果易受到主觀人為因素的影響，借助計算機輔助診斷對病理圖像自動進行良、惡性分類，可為醫(yī)師提供更加客觀、準確的診斷判斷。

馬軍超等［2］從骨內(nèi)CT圖像中提取了灰度均值、偏度、平方和等多個紋理進行良惡性的鑒別；黃寶嬋等［3］從乳腺腫瘤紅外圖像中計算乳腺圖像腫瘤區(qū)域與非腫瘤區(qū)域的灰度共生矩陣，提取了圖像的相關(guān)性、能量、逆差矩、最大概率、熵等紋理特征進行分類；熊飛等［4］中從肺部CT圖像中提取了均值、熵值、偏度、峰度和不均勻度等紋理特征進行了分類。上述研究中對圖像只提取了紋理特征，且都為CT、紅外圖像，而病理圖像是醫(yī)師最后確診乳腺癌的重要標準，對病理圖像進行準確的診斷是醫(yī)師制訂最佳治療方案的重要依據(jù)。該次研究通過深入分析乳腺癌病理圖像，提取乳腺腫瘤病理圖像的顏色特征和紋理特征，構(gòu)建乳腺腫瘤良惡性分類模型，對乳腺腫瘤良惡性進行分類。

1 資料與方法

1.1 實驗實施 該研究采用公開數(shù)據(jù)集BreaKHis［5］。BreaKHis由82例患者采用不同顯微鏡放大倍率（40×，100×，200×及 400×）采集的 7909 幅乳腺腫瘤組織病理圖像組成。其包含2480幅良性圖像和5429幅惡性圖像（700×460像素，RGB三通道，每個通道8位深度，PNG格式）。該數(shù)據(jù)庫是Spanhol等人與巴西的P&D實驗室合作建立的。

從乳房組織活檢切片中產(chǎn)生樣品，用蘇木精和伊紅染色。經(jīng)SOB收集后進行組織學研究，并由P&D實驗室的病理學家進行標記。其工作采用標準的石蠟切片制備方法，保留最初的組織切片結(jié)構(gòu)。整個制備過程包括取材、固定、修整、脫水、透明、浸蠟、包埋、切片、染色等步驟。為了安裝在載玻片上，切片厚度為3 μm，染色后用蓋玻片封片。最后解剖學家和解剖病理學家通過在顯微鏡下對組織切片的視覺分析來識別每個載玻片上的腫瘤區(qū)域，每個病例的最終診斷均由經(jīng)驗豐富的病理學家提供，并通過免疫組織化學分析等輔助檢查進行確認。

使用具有放大倍數(shù)為3.3倍中繼鏡的Olympus BX-50型顯微鏡與三星數(shù)碼彩色相機SCC-131AN耦合，從乳房組織切片獲得數(shù)字化圖像（相機使用1/3Sony Super-HAD行間轉(zhuǎn)移電荷耦合器件，像素尺寸為 6.5 μm×6.25 μm，總像素數(shù)為 752×582）。 去除不需要的區(qū)域，最終被剪切并保存為700×460像素，且圖像是無顏色標準化的原始圖像。

該研究選取其數(shù)據(jù)集40×的1995幅（良性625幅，惡性1370幅）腫瘤病理圖像為研究對象，如圖1所示。

圖1 乳腺惡性腫瘤病理切片圖

1.2 特征提取 特征提取是進行乳腺腫瘤良惡性診斷的關(guān)鍵一步，通過從病理圖像中提取特征來量化腫瘤等重大疾病，可以有效解決腫瘤異質(zhì)性難以定量評估的問題，該文提取了顏色矩、顏色自相關(guān)圖、Haralick紋理特征共99維特征乳腺腫瘤進行量化。

由于HSV顏色空間與人眼對顏色的主觀意識相對符合［6］，該研究采用HSV顏色空間下的顏色矩作為顏色特征之一，每種顏色分量的一階矩 （均值）、二階矩（方差）、三階矩（斜度）表示圖像中的顏色分布。最后三個顏色分量的三階顏色矩組成一個9維特征向量。

顏色自相關(guān)圖是借助顏色相關(guān)圖得到的，顏色相關(guān)圖刻畫了某一種顏色的像素數(shù)量占整個圖像的比例，還反映了不同顏色對之間的空間相關(guān)性［7］。由于顏色相關(guān)圖非常復雜和龐大，而顏色自相關(guān)圖僅考察具有相同顏色的像素間的空間關(guān)系，空間復雜度降低很多。因此該研究采用 k=1、3、5、7、9這五個距離作為算法中的像素空間距離，提取每一像素空間距離下的64維顏色自相關(guān)特征，最后根據(jù)分類結(jié)果求出最優(yōu)距離。

Haralick紋理特征是借助灰度共生矩陣（Graylevel Co-occurrence Matrix，GLCM）得到的［8］。 灰度共生矩陣通過計算像素相對距離（d=6）［9］和4個不同方向（θ=0°、45°、90°、135°），并對原始圖像灰度級量化成16級得到。計算出13個Haralick紋理特征：角二階矩、對比度、相關(guān)性、方差、逆差矩、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、相關(guān)信息測度1和相關(guān)信息測度2。最后對四個方向上的特征向量取均值和標準差來獲得26維特征向量。

具體特征維度分別為顏色矩，維度為9；顏色自相關(guān)圖，維度為64；Haralick紋理特征，維度為26；合計為99。

1.3 良惡性診斷模型構(gòu)建 將40×的乳腺病理圖像隨機分為訓練集（70%）和測試集（30%）。采用“min-max 標準化”（Min-max normalization）對訓練組和測試組的特征數(shù)據(jù)進行歸一化處理，然后利用極限學習機（Extreme learning machine，ELM）建立分類模型，并在測試集進行了驗證。分類模型構(gòu)建流程圖如圖2所示。

極限學習機是由黃廣斌提出來的求解單隱層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法［10］。在訓練中能夠隨機產(chǎn)生輸入層和隱含層間的連接權(quán)值和隱含層神經(jīng)元間的閾值，無須調(diào)整，只需設(shè)置隱含層神經(jīng)元個數(shù)即可獲得全局最優(yōu)解。由于ELM學習速度快、泛化性能好等優(yōu)點，近年來越來越多的學者將其應用于非線性函數(shù)擬合、回歸和模式分類問題研究［11］。如圖3 ELM的拓撲結(jié)構(gòu)圖所示，整個結(jié)構(gòu)由輸入層、隱含層和輸出層組成，各層之間由神經(jīng)元連接。圖中的輸入層有 t個輸入變量（x1，x2，x3，……xt）；隱含層中有 l個神經(jīng)元（o1，o2，o3，……ol）；輸出層有 l個輸出變量（y）。

ELM 算法主要步驟為［12］：（1）給定訓練集，隨機產(chǎn)生輸入層與隱含層間權(quán)值wij和隱含層神經(jīng)元閾值b；（2）確定隱含層神經(jīng)元節(jié)點數(shù)和激活函數(shù)g（x）（默認取值“sig”）；（3）計算出隱含層與輸出層間的連接權(quán)值βjk和隱含層輸出矩陣H；（4）計算輸出層權(quán)值β；β=H-1T，式中：H-1為H的廣義逆矩陣；T為理想輸出。

為了獲取更高的預測準確率，該研究對ELM的參數(shù)進行了優(yōu)化。ELM的分類性能受到多種因素影響，其中最關(guān)鍵的因素為隱含層的節(jié)點數(shù)。該研究中隱含層節(jié)點個數(shù)的設(shè)置通過100個節(jié)點到500個節(jié)點以50個節(jié)點為間隔實驗得到。

圖2 分類模型構(gòu)建流程圖

圖3 極限學習機算法拓撲結(jié)構(gòu)

圖4 不同像素空間距對模型的性能影響

2 結(jié)果

該研究基于顏色特征和紋理特征利用ELM構(gòu)建了乳腺腫瘤良惡性分類模型，對分類模型的評判標準有很多，該研究選擇“靈敏度”“特異性”和“準確度”進行了計算。實驗結(jié)果是通過100次實驗后取均值得到的。

顏色自相關(guān)圖中不同的像素空間距離k分別對模型預測的性能影響，如圖4所示。

由圖可知，不同的像素空間距離比較后發(fā)現(xiàn)差異很小，距離為9時分類準確度達到最高為90.67%；對比不同的節(jié)點，發(fā)現(xiàn)曲線呈相同趨勢，先升高后下降，節(jié)點數(shù)為250，300，350時均呈現(xiàn)過最高點，分類準確度最高達到90.67%。

綜上所述像素空間距離為9，隱含層節(jié)點數(shù)為250時分類準確度最高，達到90.67%。

對像素空間距離為9，隱含層節(jié)點數(shù)為250的靈敏度和特異性單獨進行了計算，結(jié)果：準確度為90.79%，靈敏度為89.18%，特異性為92.39%。

3 結(jié)論

在計算機輔助診斷的基礎(chǔ)上，該研究對乳腺病理圖像提取了顏色特征和紋理特征共99維特征，并利用ELM建立分類器進行了測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顏色自相關(guān)圖中像素空間距離為9，ELM隱含層節(jié)點數(shù)為250時分類精度最高，準確度能達到90.79%，靈敏性達到89.18%，特異性達到92.39%。對于腫瘤組織的量化比較，該文通過提取顏色和紋理特征對乳腺腫瘤病理圖像進行了量化，利用乳腺病理圖像數(shù)據(jù)集中隨機選取的70%圖像進行訓練建立模型，最后對30%圖像進行測試，測試圖像為良性還是惡性，與原數(shù)據(jù)集中標記的良惡性進行比較，準確度能達到90.79%，從而完成對乳腺病理圖像的良惡性進行了分類。該研究僅對乳腺腫瘤進行了分類，也可以對其他腫瘤進行分類。但是實驗只能診斷腫瘤是良性還是惡性，希望以后的工作能夠?qū)δ[瘤的發(fā)生發(fā)展階段做出更詳細判斷。