仙方清咽顆粒成型工藝實(shí)驗(yàn)研究

彭晶蕊，許曉菲*，蘇本偉

(1.欽州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 欽州 535099；2.欽州市中醫(yī)藥研究所，廣西 欽州 535099)

仙方清咽飲是由金銀花、防風(fēng)等12味中藥材組成的臨床經(jīng)驗(yàn)方，用于治療由熱毒壅結(jié)、氣血郁滯所致的小兒急性化膿性扁桃體炎，療效顯著。由于湯劑具有不宜保存、攜帶不便、劑量不準(zhǔn)確等缺點(diǎn)，擬將其劑型改為中藥顆粒劑，目前已完成提取工藝的優(yōu)選[1]，本研究在此基礎(chǔ)上，以制粒情況、顆粒成型性、溶化性為指標(biāo)，篩選最佳成型工藝，為仙方清咽顆粒的研究提供參考依據(jù)。

1 儀器與試藥

CS101-2ABN型電熱鼓風(fēng)干燥箱(重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠)；AE100電子分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)；糊精(天津市北辰方正試劑廠)；可溶性淀粉(天津市鼎盛鑫化工有限公司)；糖粉(天津市北辰方正試劑廠)。試驗(yàn)所用藥材購(gòu)于桂林興安縣鑫鑫中藥飲片有限公司(欽州市中醫(yī)醫(yī)院中藥庫(kù)提供)，經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥物分析教研室甄漢深教授鑒定合格。

2 方法與結(jié)果

2.1 仙方清咽顆粒提取液的制備

稱取處方量的金銀花、防風(fēng)等12味藥材，加10倍量水，提取2次，每次提取20 min，混合提取液，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度1.2～1.3，保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2 處方樣品制備

根據(jù)文獻(xiàn)[2-4]及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，取“2.1”項(xiàng)下的濃縮液，按表1分別加入一定量的輔料，混合均勻，制成軟材，擠壓過(guò)20目篩制成濕顆粒，置烘箱中60 ℃干燥1 h，過(guò)24目篩整粒，置干燥器內(nèi)保存。

2.3 處方篩選

2.3.1 制粒情況考察 按照表1各處方制備顆粒，記錄制粒難易程度、所得顆粒顏色及形狀。處方1：所制軟材松軟，所得顆粒呈淺黃色細(xì)碎狀，細(xì)粉較多；處方2：糊精量從20 g開始增加，每次增加10 g，制得軟材為亮棕色，太黏，無(wú)法過(guò)篩制粒；處方3：糊精與可溶性淀粉比例為1∶1時(shí)，軟材稍黏，增加4 g可溶性淀粉后，可過(guò)篩，但篩網(wǎng)上有較多殘留，顆粒呈淺棕色，形狀良好；處方4：制得軟材握成團(tuán)、壓即散，過(guò)篩時(shí)篩網(wǎng)表面基本無(wú)殘留，顆粒呈淺棕色，形狀良好；處方5：軟材較黏，需擠壓制粒，篩網(wǎng)表面殘留多，顆粒呈淺黃色細(xì)長(zhǎng)條狀。由以上分析，處方1、處方2不適合制粒，處方3、處方4、處方5可以制粒，但處方4所用輔料量最少，且制得顆粒形狀最佳。

2.3.2 粒度測(cè)定 按照2015年版《中國(guó)藥典(四部)》制劑通則項(xiàng)下顆粒劑粒度檢查方法，稱取處方1、3、4、5所得顆粒各5 g，照粒度和粒度分布測(cè)定法測(cè)定，不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)五號(hào)篩的總和不得超過(guò)15%。結(jié)果處方1、3、4、5不能通過(guò)一號(hào)篩，能通過(guò)五號(hào)篩的顆粒占總重的比例分別為22.7%、12.4%、9.5%、16.3%。

表1 輔料種類、配比及顆粒中綠原酸平均含量

2.3.3 溶化性測(cè)定 按照2015年版《中國(guó)藥典(四部)》制劑通則項(xiàng)下顆粒劑溶化性檢查方法，稱取處方1、3、4、5所得顆粒各5 g，加熱水100 mL，攪拌5 min，立即觀察，可溶顆粒應(yīng)全部溶化或輕微渾濁。結(jié)果處方1、處方4顆粒全部溶化，處方3、處方5較渾濁。

2.3.4 含量測(cè)定 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性:色譜柱為Synergi 4u Hydro-PR 80A(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相為甲醇-乙腈-0.4%磷酸(5:8:87)；流速1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)327 nm，結(jié)果見(jiàn)圖1。

(1)供試品

(2)綠原酸對(duì)照品

對(duì)照品溶液的制備：稱取105 ℃干燥至恒重的綠原酸對(duì)照品適量，置棕色量瓶中，加50%甲醇制成每1 mL含844.8 μg的溶液。

供試品溶液的制備：取顆粒劑0.50 g，精密稱定，置100 mL具塞錐形瓶中，加入甲醇25 mL，稱定質(zhì)量，超聲45 min，冷卻，補(bǔ)足失質(zhì)量，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，即得供試品溶液。

線性關(guān)系考察：準(zhǔn)確配制質(zhì)量濃度為0.026 4、0.052 8、0.105 6、0.211 2、0.422 4、0.844 8 mg·mL-1的綠原酸對(duì)照品溶液，精密吸取10 μL注入液相色譜儀，記錄峰面積。以進(jìn)樣質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程Y=3×107X+284472，r=0.999 8(n=6)。結(jié)果表明綠原酸進(jìn)樣質(zhì)量濃度在0.026 4～0.844 8 mg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

精密度試驗(yàn)：精密吸取綠原酸對(duì)照品溶液10 μL，連續(xù)進(jìn)樣5次，記錄綠原酸的峰面積，結(jié)果RSD為1.16%(n=6)。

含量測(cè)定：按上述“供試品溶液的制備”方法，依次測(cè)定處方1、3、4、5所制得顆粒中綠原酸的含量，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.4 處方確定

綜合以上因素，處方4在顆粒成型性、溶化性及制粒情況上均較優(yōu)，顆粒中綠原酸含量較高，可以確定為最佳處方：即選用可溶性淀粉和糖粉為輔料，浸膏與可溶性淀粉及糖粉的比例為10∶16∶4。

3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

按優(yōu)選出的最佳工藝制備三批樣品進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，所得顆粒平均收率為88.9%；溶化性符合2015年版《中國(guó)藥典(四部)》制劑通則項(xiàng)下顆粒劑溶化性要求。按照“2.3.4”項(xiàng)下的方法測(cè)定三批樣品中綠原酸的平均含量為2.587 mg·g-1。與原藥材金銀花中綠原酸的含量比較，顆粒中綠原酸的轉(zhuǎn)移率72.02%。

4 討論

制粒方法的選擇：常規(guī)的濕法制粒因提取物形狀不同，又分為清膏二次制粒和干膏制粒。本實(shí)驗(yàn)選擇清膏二次制粒，當(dāng)清膏相對(duì)密度為1.2～1.3時(shí)，最終確定的制備工藝中，制粒所需的輔料僅為清膏量的2倍，符合2015年版《中國(guó)藥典(四部)》制劑通則顆粒劑項(xiàng)下采用清膏加輔料制粒時(shí)輔料量不超過(guò)清膏量的5倍的規(guī)定，既簡(jiǎn)化了制備工藝又避免了干燥浸膏粉過(guò)程中高溫對(duì)有效成分的影響。

輔料的選擇：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及輔料的特性，本實(shí)驗(yàn)選擇可溶性淀粉、糊精和糖粉，但在制粒過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，以糊精作為輔料時(shí)，制得的軟材太黏，無(wú)法制粒；以可溶性淀粉作為輔料則軟材太松散，制得的顆粒細(xì)分較多；混合輔料中，則以可溶性淀粉和糖粉混合時(shí)所需的輔料用量最少，且顆粒形狀較好，合格顆粒收率最高。