含富碘中藥復(fù)方治療Graves病臨床療效及安全性評價(jià)

洪勇濤，高天舒,2*

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院，遼寧 沈陽 110847； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110032)

毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves Disease)，是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的最主要的原因，Graves病的發(fā)生與自身免疫、遺傳、精神刺激等因素密切相關(guān)。臨床上常以FT4、FT3升高，TSH降低，血清促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)陽性作為Graves病的診斷依據(jù)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用抗甲狀腺藥物(ATD)抑制甲狀腺激素的合成，快速控制高代謝癥候群，但缺點(diǎn)在于容易復(fù)發(fā)、癥狀緩解率低，同時(shí)，甲亢本身可能出現(xiàn)肝損害等并發(fā)癥，應(yīng)用ATD可能使藥物副作用加重。131I治療及甲狀腺次全切除術(shù)雖然也是常用治療方式，但副作用如永久性甲減、甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷等發(fā)生率較高，從而使其應(yīng)用受限。

Graves病甲亢屬中醫(yī)“癭病”范疇，祖國醫(yī)學(xué)運(yùn)用富碘中藥治療癭病的記載可以追溯至東晉時(shí)期醫(yī)家葛洪的《肘后備急方》《千金翼方》《外臺秘要》等記載用昆布、動物靨等藥物治癭；《外科正宗》創(chuàng)海藻玉壺湯、活血消癭湯、十全流氣湯等，《瘍科大全》所載四海舒郁丸等，均是含碘中藥的方劑，且療效確切。因此，本文對于Graves病能否應(yīng)用含富碘中藥復(fù)方治療，作如下臨床療效總結(jié)及安全性評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月-2018年3月于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診及住院且拒絕131I及手術(shù)治療的Graves病患者33例。病程2～12個月。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病例分為兩組，試驗(yàn)組18例，對照組15例。試驗(yàn)組男性2例，女性16例；年齡23～52歲。對照組男性3例，女性12例；年齡23～60歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌代謝分會編寫的《中國甲狀腺疾病診治指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]，中醫(yī)證型屬陰虛火旺，痰氣互結(jié)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

入選病例均符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候條件；年齡在20～70歲者；知情并同意參加臨床試驗(yàn)觀察，定期配合隨訪觀察者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

妊娠或哺乳期婦女；合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病、精神病患者；甲亢危象；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.5 治療方法

對照組用甲巰咪唑片10～15 mg，1次/日，口服。甲功正常后予甲巰咪唑片5 mg，1次/日，口服。

試驗(yàn)組用含富碘中藥復(fù)方治療，藥方為：夏枯草30 g，白花蛇舌草25 g，玄參15 g，生地15 g，百合15 g，鱉甲15 g，牡蠣30 g，浙貝15 g，瓜蔞20 g，穿山龍30 g，紫蘇15 g，厚樸15 g，陳皮15 g，姜半夏10 g，海藻30 g，昆布25g等(藥味及藥量可根據(jù)患者癥狀隨證加減)。文火水煎100 mL，每日1劑，日3服。兩組連續(xù)服用3個療程，4周為1療程。根據(jù)病情可選擇加用小劑量甲巰咪唑片5～10 mg，如不耐受，可選用甲巰咪唑軟膏5 mg，1次/日，外涂甲狀腺處。

1.6 觀察指標(biāo)及方法

1.6.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前及治療2周時(shí)測定尿碘含量，治療后的第4、8、12周測定血清FT4，F(xiàn)T3，TSH，TgAb，TPOAb，TRAb，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，堿性磷酸酶，總膽紅素，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。觀察患者治療后甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體的變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。甲功及抗體參考區(qū)間如下：FT4(12～22 pmol/L)，F(xiàn)T3(3.1～6.8 pmol/L)，TSH(0.27～4.2 uIU/mL)，TgAb(≤115 IU/mL)，TPOAb(≤34 IU/mL)，TRAb(≤1.75 IU/L)。

1.6.2 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中甲亢癥狀分級量化表對入選的患者進(jìn)行中醫(yī)證候積分，見表1。

表1 中醫(yī)癥狀分級量化表

注：尼莫地平法計(jì)算，證候減分率=(治療前積分-治療后積分)÷治療前總積分×100%。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。治愈：患者治療后臨床癥狀及體征消失或基本消失，甲狀腺激素水平等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常，證候積分減少≥95%；顯效：治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，體征減輕，甲狀腺激素水平等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)趨于正常，證候積分減少≥70%；有效：患者臨床癥狀有所改善，體征有所減輕，甲狀腺激素實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平有所改善，證候積分減少≥30%；無效：治療后臨床癥狀、體征、甲狀腺激素實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平均無明顯改善，證候積分減少<30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

比較兩組患者治療后臨床療效，試驗(yàn)組有效率94.4%，對照組有效率86.7%。見表2。

表2 兩組患者臨床療效 [n(%)]

2.2 治療前后中醫(yī)證候積分比較

比較兩組治療前后中醫(yī)證候積分，治療后與治療前相比有顯著性降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(shù)(n)治療前治療后試驗(yàn)組1823.36±4.596.98±5.13?對照組1524.18±6.6410.23±3.83?

注：組內(nèi)治療前后比較，*P<0.05。

2.3 治療前后血清甲狀腺功能的比較

治療4周時(shí)，試驗(yàn)組血清FT4達(dá)標(biāo)情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療8、12周后，血清FT4達(dá)標(biāo)情況兩組未見明顯差異。結(jié)果見表4、表5。

表4 兩組患者不同時(shí)間FT4達(dá)標(biāo)情況比較 [n(%)]

表5 兩組患者不同時(shí)間FT3達(dá)標(biāo)情況比較 [n(%)]

2.4 治療前后血清甲狀腺抗體的比較

兩組患者治療前后TgAb、TPOAb的變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組治療后與治療前相比，TRAb明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組TRAb的變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表6。

組別例數(shù)(n)時(shí)間TgAbTPOAbTRAb試驗(yàn)組18治療前1 424.97±3 581.95784.49±2 009.508.46±5.48治療后1 031.10±1 893.92706.96±1 163.833.61±4.20?對照組15治療前588.08±1 019.39699.51±1 193.086.61±2.98治療后337.44±450.25216.10±206.9013.35±2.14

注：組間治療后比較，*P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療后試驗(yàn)組肝損傷和粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生情況明顯少于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 [n(%)]

注：組間治療后比較，*P=0.004<0.05，**P=0.005<0.05。

2.6 尿碘

兩組患者治療前尿碘中位數(shù)為50 μg/L。試驗(yàn)組治療2周時(shí)尿碘中位數(shù)達(dá)到300 μg/L。結(jié)果見表8。

表8 兩組患者治療前后尿碘測定 (μg/L)

3 討論

碘是甲狀腺合成甲狀腺激素的主要原料之一，在脫碘酶的作用下，既可以激活甲狀腺激素，又可使之失活，使體內(nèi)甲狀腺激素維持在正常水平。碘缺乏病是由于缺碘而造成機(jī)體的一系列障礙的疾病。2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)、聯(lián)合國兒童基金會(UNICEF)和國際防治碘缺乏病委員會(ICCIDD)推薦成人碘攝入量為150 μg/d。人體攝入的碘全部經(jīng)腎臟排出，所以測定尿碘水平可以評估機(jī)體碘攝入量。從上述結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，GD患者均有碘營養(yǎng)不良的表現(xiàn)，那么，可以認(rèn)為補(bǔ)充碘劑來糾正甲狀腺毒癥是甲亢治療中的一個重要組成部分。以往因考慮到Wolff-Chaikoff效應(yīng)之后發(fā)生的碘脫逸[3]，僅在治療甲亢危象時(shí)使用碘，以抑制甲狀腺激素的釋放，但已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)給甲亢患者補(bǔ)充合適劑量的碘是安全有效的。楊帆等[4]對不同碘攝入量社區(qū)甲亢的五年流行病學(xué)隨訪研究表明，在輕度碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘后最終不會使甲亢的發(fā)病率增加，慢性碘過量也不會對臨床甲亢的發(fā)病率產(chǎn)生影響。使用富碘中藥對甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)富碘中藥能夠明顯降低甲亢大鼠血清TT3、TT4水平[5-7]。國內(nèi)外諸多臨床研究也證實(shí)碘用于治療甲亢是安全有效的，在對硫脲負(fù)作用的甲亢患者中，碘化鉀對2/3的患者是有效的，40%的患者單用碘化鉀可以緩解[8]。日本一項(xiàng)大樣本的臨床研究表明，無機(jī)碘38 mg/d聯(lián)合甲巰咪唑片15 mg/d口服療效優(yōu)于單純甲巰咪唑片30 mg/d口服，且不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于單純甲巰咪唑治療[9]，該治療方式也被美國甲狀腺協(xié)會寫進(jìn)2016版甲亢指南[10]。因此含碘中藥治療碘缺乏甲亢的效果也應(yīng)優(yōu)于ATD，而不必“談碘色變”，應(yīng)找到合適的中藥碘劑量。鄭曲[11]用砷鈰催化分光光度法測定海藻、昆布中的碘含量分別為0.829 mg/g、0.343 mg/g。相比日本研究的38 mg無機(jī)碘，中藥方劑中海藻30 g/d、昆布25 g/d與之吻合，使用此劑量治療GD應(yīng)最為合適。

本方以滋陰降火、化痰散結(jié)為基本治則。方中百合、生地、玄參滋陰降火，浙貝、姜半夏、海藻、昆布化痰散結(jié)，牡蠣、鱉甲滋陰軟堅(jiān)，紫蘇、厚樸、陳皮、穿山龍行氣散結(jié)，瓜蔞、夏枯草、白花蛇舌草清熱散結(jié)。本研究結(jié)果顯示，無論從臨床療效還是甲功恢復(fù)情況來看，富碘中藥復(fù)方相比單純ATD治療具有明顯的優(yōu)勢。具有起效快、安全、療效確切等特點(diǎn)，減輕西藥劑量及副反應(yīng)。經(jīng)富碘中藥補(bǔ)碘后，GD患者體內(nèi)碘水平達(dá)過量狀態(tài)，在治療4周時(shí)癥狀及理化指標(biāo)顯著好轉(zhuǎn)，療程中未出現(xiàn)碘脫逸現(xiàn)象。富碘中藥復(fù)方治療Graves病安全有效，對TgAb、TPOAb無顯著影響。含富碘中藥復(fù)方能夠明顯降低TRAb，但停藥后可能仍需小劑量ATD口服或外用治療。不過，本研究存在樣本量少、個別樣本脫落等不足之處，還需在以后的臨床研究中予以改進(jìn)。

綜上，富碘中藥復(fù)方治療Graves病能夠縮短療程，療效明顯，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。