肥厚性硬腦膜炎一例報道

費曉煒 徐如祥 謝家鵬 蘇鑫 魏明海 賀業(yè)霆

肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一種以局部或彌漫性硬腦膜增厚、可伴有相關(guān)纖維化炎性病變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)疾病，主要累及大腦和頸髓。1869年Charcot和Joffroy在頸髓中報道了此病變，直到40年后顱內(nèi)HCP才被廣泛認可[1]。HCP根據(jù)病因可分為特發(fā)性（idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP）和繼發(fā)性（secondary hypertrophic cranialpachymeningitis，SHCP），前者病因未明，后者以感染性為主。

HCP可導致血管結(jié)構(gòu)和神經(jīng)的機械壓迫以及腦膜炎癥，最終導致脊髓功能障礙、顱內(nèi)高壓和顱神經(jīng)麻痹（特別是視神經(jīng)、動眼神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)）等癥狀[1-4]。此外，頭痛也是該病最常出現(xiàn)的癥狀之一[5]。由于HCP發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)非特異，且部分臨床醫(yī)生對該病認識不足，常在發(fā)病較長時間后才能確診，導致延誤診治。腦MRI對于該病的診斷至關(guān)重要，通常會顯示受影響的硬腦膜增厚和對比增強[4]。本文報道1例HCP患者的臨床資料，并結(jié)合文獻討論其病因、臨床表現(xiàn)、影像學及病理學特征，以提高對該病的認識，減少誤診。

病例資料 女，37歲，以“右顏面部麻木感3個月”為主訴于2018年2月22日收治于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科。2017年12月，患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)顏面部麻木感，伴有右上肢及口角麻木感，癥狀持續(xù)約1~2 min后緩解，癥狀共發(fā)作2次，均無遺留癥狀，未進行治療。2018年1月患者自覺言語發(fā)板，不能言語，伴有右側(cè)面部抽搐，肌肉緊張感，癥狀持續(xù)約10 min后緩解，無意識障礙，無頭痛，無肢體活動不靈，以“右顏面麻木感2個月，加重伴面部抽搐4 h”為主訴收治于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科。既往史，個人史，家族史無特殊。頭部CT示：左側(cè)額葉可見低密度病灶，左側(cè)顱骨內(nèi)板下點狀高密度影。顱腦MRI示：左側(cè)額葉見類圓形占位大小約1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm、頂葉條形占位，病灶邊界尚清，呈T1稍高信號、T2低信號影，周圍見斑片狀水腫影，增強可見明顯強化，可見腦膜瘤尾征（圖1A）。初步診斷：左額占位性病變，左側(cè)顱骨內(nèi)板下出血？患者因個人原因未進行進一步診治。2月22日因右顏面部麻木感再次入院，完善增強MRI（圖1B）：左側(cè)額葉、頂葉骨板下見類圓形、條形T1WI稍高信號、T2WI低信號影，最大約9 mm×8 mm。DWI呈低信號，病灶邊界尚清，周圍見斑片狀T2WI高信號水腫影，增強掃描呈明顯強化改變，臨近腦膜可見強化，余結(jié)構(gòu)正常。考慮腦膜瘤可能性大，完善相關(guān)檢查無手術(shù)禁忌證，入院后予口服0.4 g（2次/d）丙戊酸鈉緩釋片預防癲癇，于2月26日全麻下行神經(jīng)導航下腦膜瘤切除術(shù)。術(shù)后當日給予丙戊酸鈉0.4 g靜脈注射，術(shù)后第2天改為繼續(xù)口服預防癲癇，同時給予單唾液酸、醒腦靜以提供神經(jīng)營養(yǎng)，酚酞片助排便。術(shù)后病理：硬膜、蛛網(wǎng)膜及部分腦組織內(nèi)見灶狀或散在淋巴細胞浸潤，淋巴細胞體積較小，局灶形態(tài)較單一，胞漿淡染，呈單核樣細胞形態(tài)，可見漿細胞分化及生發(fā)中心形成。免疫組織化學：CD20（+）、CD3（部分細胞+），CD5（部分細胞+），CD38（部分細胞+），CD23 （-）、cyclinD1 （-）、IgG4 （偶見個別細胞+），CD21（FDC 網(wǎng)+），CD79a（+），Kappa（少量+），Lambda（少量+），Bcl-2（+），p53（-），Ki-67（10%）。 傾向黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（圖2）。遂進一步行淋巴瘤基因重排以鑒別診斷，淋巴瘤IG基因重排檢測：陰性。結(jié)合患者癥狀，病理和基因重排結(jié)果，病變組織增生伴玻璃樣變纖維組織，局部混合淋巴細胞增生（T/B淋巴細胞混合性）伴淋巴濾泡形成，周邊漿細胞浸潤，符合肥厚性硬腦膜炎。遂更改診斷為肥厚性硬腦膜炎。術(shù)后患者右顏面部麻木癥狀較前明顯改善，面部抽搐癲癇癥狀消失，于2018年9月復查增強MRI：顱腦術(shù)后，左側(cè)額葉和頂骨內(nèi)板下異常信號，結(jié)合病史，符合術(shù)后改變（圖 3）。

圖1 術(shù)前影像學檢查

圖2 病變組織HE染色（400×）

討論 由于IHCP并無明顯誘因，且結(jié)合本病例的病史、癥狀和實驗室檢查結(jié)果并無明顯感染等其他疾病跡象，可診斷為IHCP。SHCP的病因多種多樣。早期有報道顯示HCP的發(fā)病與結(jié)核病和梅毒有關(guān)，其他發(fā)病因素包括感染、自身免疫性疾病等[2]。Sakairi等[6]報道了15例與抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)血管炎相關(guān)的HCP患者。Okada等[7]發(fā)現(xiàn)了與侵襲性曲霉菌乳突炎相關(guān)的HCP患者，手術(shù)清創(chuàng)并予抗真菌感染后取得了較好的療效。此外，也有研究表明HCP可能與IgG4相關(guān)[8-11]。

HCP的診斷主要依靠顱腦CT及MRI。在MRI掃描中可以觀察到硬腦膜局部增厚，增厚的硬腦膜T1WI可以顯示低信號或等強信號，而T2WI可以顯示與硬腦膜纖維化相關(guān)的顯著低強度信號[12]。HCP通常在對比增強MRI掃描上顯示結(jié)節(jié)或線性增強模式，特別是在T1WI信號上，該增強表明纖維組織的增殖和炎癥區(qū)域[4]。HCP好發(fā)在小腦幕、大腦鐮、雙側(cè)額葉和海綿竇中，顱底硬腦膜的增厚比較罕見。硬腦膜的組織活檢是診斷HCP的金標準，病理顯示纖維組織中存在多種炎癥細胞的增生和浸潤，包括B淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞，容易與黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤相混淆，可進行淋巴瘤IG基因重排檢測鑒別診斷[13]。此例病變形態(tài)符合MALToma組織學特點，雖然淋巴瘤基因重排結(jié)果陰性，但不能排除黏膜相關(guān)淋巴組織外邊緣區(qū)淋巴瘤，應密切隨診觀察。此外，一些患者還可能表現(xiàn)出慢性非特異性肉芽腫性增生、透明變性、干酪樣壞死，并且存在上皮樣細胞、朗格漢斯巨細胞等。

HCP可采用對癥支持治療：（1）對于無法明確病因的IHCP或有壓迫癥狀的HCP患者首選手術(shù)治療以徹底切除病灶；（2）對于SCHP患者應根據(jù)病因進行對癥治療；（3）有感染癥狀的患者應結(jié)合病原學檢查及藥敏試驗科學地選擇用藥，結(jié)合感染需進行抗結(jié)核治療；（4）若有感染但無病原學依據(jù)也可以進行試驗性給藥。由自身免疫引起的IHCP，皮質(zhì)類固醇是一線治療藥物，然而皮質(zhì)類固醇通常只能暫時改善患者癥狀。據(jù)報道，用皮質(zhì)醇治療的復發(fā)率約為16%。對于復發(fā)的患者，在給予皮質(zhì)類固醇治療的基礎上加用免疫抑制治療來控制癥狀。一些研究報道靜脈注射環(huán)磷酰胺能明顯地改善部分患者的癥狀，這表明環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤及其他免疫抑制藥物在治療HCP方面具有相當大的前景[14]。此外，利妥昔單抗是長期緩解HCP患者癥狀的另一種選擇。由于血腦屏障作用及腦膜中的藥物濃度不穩(wěn)定，鞘內(nèi)注射利妥昔單抗比靜脈注射的治療效果更加有效和安全[15]。對藥物治療無效或有嚴重神經(jīng)缺陷的患者，應首選皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑，其次選擇外科介入治療。

綜上所述，HCP是一種硬腦膜病變并導致神經(jīng)功能障礙的慢性炎癥性疾病。雖然HCP的病例報道例數(shù)逐漸增加，但是仍然需要大規(guī)模的臨床試驗來探索其病因以提供針對性治療。

圖3 術(shù)后復查影像學檢查