高、低劑量放射治療對低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后健康影響的跟蹤研究

王昊 張溢華 王旭輝 張楠 賀緒智 陳廣鑫 楊東虹 易良 許民輝 徐倫山

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，主要發(fā)病年齡在30～40歲，成人發(fā)病率為（3～8）/10萬，以大腦半球膠質(zhì)瘤最為多見[1-2]。2007 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞起源腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞起源腫瘤和混合性膠質(zhì)瘤統(tǒng)稱為低級(jí)別膠質(zhì)瘤[3]。低級(jí)別膠質(zhì)瘤生長緩慢，預(yù)后較好，通過手術(shù)基本可治愈。由于膠質(zhì)瘤早期無明顯癥狀和體征，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往腫瘤體積較大或分化為高級(jí)別膠質(zhì)瘤而難以完全切除。部分學(xué)者認(rèn)為對低級(jí)別膠質(zhì)瘤擴(kuò)大切除及術(shù)后放射治療是主要的治療方法。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認(rèn)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)應(yīng)在最大限度保全神經(jīng)功能的前提下盡可能徹底切除腫瘤，不能達(dá)到最大限度安全切除的患者應(yīng)術(shù)后輔助放射治療、化學(xué)治療[4]。這一觀點(diǎn)被越來越多的臨床醫(yī)生認(rèn)可。盡管多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)后放射治療有改善生存期的療效，但患者生存質(zhì)量可能出現(xiàn)明顯下降[5]。本文通過隨訪術(shù)后對放射治療的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者短期生存質(zhì)量的評(píng)估進(jìn)行回顧性分析，探討低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的最佳最優(yōu)質(zhì)量方案，提高患者生存質(zhì)量，減少不必要的治療影響。

資料與方法

一、一般資料

收集陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)外科自2012年1月至2016年1月收治的膠質(zhì)瘤患者312例，選取術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為低級(jí)別腦部膠質(zhì)瘤患者132例，其中男性63例，女性69例，其中病理診斷為星形細(xì)胞瘤98例，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤34例。所有患者均為成年人（＞18歲），具有完全民事行為能力，符合倫理委員會(huì)要求，術(shù)前均簽署知情同意書；術(shù)前均進(jìn)行心、肝、腎功能檢查，無合并其他并發(fā)癥；術(shù)前均通過CT、MRI掃描，術(shù)后3 d復(fù)查頭顱MRI明確腫瘤切除程度；術(shù)后根據(jù)患者病情綜合評(píng)估，推薦患者選擇高劑量放射治療（60 Gy）、低劑量放射治療（45 Gy）或隨訪觀察，最終由患者自愿選擇治療方案。根據(jù)行手術(shù)后是否進(jìn)行放射治療將患者分為高劑量放射治療組41例，低劑量放射治療組32例，觀察組（對腫瘤進(jìn)行手術(shù)切除后放棄進(jìn)行放射治療、化學(xué)治療及其他特殊藥物干預(yù)的患者）59例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者及其家屬知情同意并自愿參加本研究；（2）均由手術(shù)切除后病理檢查證實(shí)為WHO I級(jí)的星形和少突膠質(zhì)瘤；（3）年齡18～60歲，小學(xué)以上教育水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往存在精神病史或吸毒、長期嗜酒史；（2）腫瘤病理診斷＞W(wǎng)HO Ⅰ級(jí)的膠質(zhì)瘤；（3）腦干膠質(zhì)瘤；（4）術(shù)后進(jìn)行化療治療的患者；（5）術(shù)后伴有嚴(yán)重并發(fā)癥（如術(shù)后偏癱、長期昏迷、消化道大出血、穿孔等）；（6）未行手術(shù)切除腫瘤或取病理活檢患者。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、觀察指標(biāo)

膠質(zhì)瘤患者通過住院期間和來院復(fù)查進(jìn)行隨訪。有經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員對患者進(jìn)行一對一的問卷調(diào)查。使用健康生活簡表（the MOSitem short from health survey，SF-36）、 焦 慮 自 評(píng) 量 表 （self-rating anxiety scale，SAS） 和 抑 郁 自 評(píng) 量 表 （self-rating depression scale，SDS）測試患者術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后1、3、6、12個(gè)月的生活質(zhì)量評(píng)估及心理健康狀態(tài)情況。

SF-36量表包含8個(gè)量度[6]：生理功能、生理職能、總體健康、社會(huì)功能、情感職能、軀體疼痛、精力、精神健康。通過患者主觀判斷將各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行客觀數(shù)量化。分值越高表明生活質(zhì)量評(píng)估越佳。

SAS 采用 4 級(jí)評(píng)分[7]：1：沒有或很少時(shí)間有；2：有時(shí)有；3：大部分時(shí)間有；4：絕大部分時(shí)間都有。中國常模標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為SAS標(biāo)準(zhǔn)分的分界值為53分，其中53～62分為輕度焦慮，63～72分為中度焦慮，73分以上為重度焦慮。

SDS 量表亦采用 4 級(jí)評(píng)分[8]：1：沒有，2：有時(shí)，3：經(jīng)常，4：大部分時(shí)間。我國以SDS標(biāo)準(zhǔn)分≥50為有抑郁癥狀。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，一般資料用率（%）表示，各劑量組組間比較采用χ2檢驗(yàn)，運(yùn)用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較。SF-36、SAS、SDS 正態(tài)計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，采用協(xié)方差分析校正后進(jìn)行組間分析，并運(yùn)用多樣本均數(shù)間多重比較方法（LSD-t檢驗(yàn)）進(jìn)行兩兩比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、3組低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料對比

回顧分析132例患者資料，隨訪1年期間無死亡患者，無肢體功能障礙患者發(fā)生（表1）。2組放射治療患者的年齡、腫瘤切除程度、患星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤病例數(shù)與觀察組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而治療方式與性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 納入研究的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的一般資料分析[例（%）]

二、3組SF-36量表評(píng)估比較

數(shù)據(jù)校正了年齡、性別、腫瘤最大直徑、功能區(qū)受累、星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、手術(shù)全切、術(shù)后殘余、術(shù)前SF-36生活質(zhì)量各對應(yīng)維度。通過SF-36健康調(diào)查表發(fā)現(xiàn)3組患者術(shù)后的生存質(zhì)量隨著時(shí)間進(jìn)展總體趨勢均有不同程度的升高，雖然術(shù)后1～3個(gè)月一般健康狀況、軀體疼痛的評(píng)分及3～6個(gè)月在生理職能和精神健康方面的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在其他評(píng)價(jià)指標(biāo)上高劑量放射治療組評(píng)分明顯低于低劑量放射治療組和觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)內(nèi)容見表2。

三、3組SAS和SDS量表評(píng)估比較

數(shù)據(jù)校正了年齡、性別、腫瘤最大直徑、功能區(qū)受累、星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、手術(shù)全切、術(shù)后殘余，分別對比研究對象的SAS、SDS量表評(píng)分情況。高劑量放射治療組患者治療后3～6個(gè)月焦慮表現(xiàn)顯著高于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而低劑量放射治療組與觀察組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在抑郁方面，3組在治療后12個(gè)月的隨訪評(píng)價(jià)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組放射治療患者術(shù)后1個(gè)月焦慮、抑郁程度呈較觀察組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），隨著時(shí)間進(jìn)展，3組的焦慮、抑郁狀態(tài)有明顯改善。詳細(xì)內(nèi)容見表3。

討 論

低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療決策一直是世界范圍內(nèi)的爭議焦點(diǎn)。歐洲有一項(xiàng)對低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后是否需要立即進(jìn)行放射治療的多中心臨床隨機(jī)研究結(jié)果，顯示術(shù)后的立即放射治療可提高5年無進(jìn)展生存率約 20%（55.0%vs 34.6%）[9,10]。 Vertosick 等[11]和 Shaw等[12]研究表明術(shù)后行放射治療能夠延緩低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的惡變時(shí)間，并且延長低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生存期，對患者有益。但是，這些研究未進(jìn)行生存質(zhì)量的全面比較。1985年歐洲癌癥治療研究組織對低級(jí)別膠瘤的劑量效應(yīng)進(jìn)行臨床Ⅲ期研究。2002年美國北部癌癥治療中心協(xié)作組也分析了認(rèn)知行為資料[13]。這些研究均涵蓋了評(píng)估軀體、心理、社會(huì)、性生活、認(rèn)知和情感等神經(jīng)精神相關(guān)因素，結(jié)果表明在治療開始后7～15個(gè)月高劑量放射治療患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能水平低于低劑量放射治療患者，有更多的不適感、疲倦感和失眠發(fā)生率，因此患者術(shù)后放射治療存在的生理、心理及社會(huì)功能的改變?nèi)孕柰ㄟ^長期的臨床隨訪進(jìn)行分析。

本文通過SF-36、SAS和SDS量表評(píng)估不同劑量放射治療及術(shù)后觀察隨訪生存質(zhì)量情況及精神心理狀態(tài)，回顧性分析以對低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后的治療決策提供參考。本研究選取73例腦部低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行高劑量放射治療和低劑量放射治療，通過SF-36量表分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受高劑量放射治療對患者生活質(zhì)量有一定影響。通過SAS及SDS量表多方面評(píng)估患者術(shù)后焦慮、抑郁狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)高劑量放射治療對患者心理健康影響較甚，呈現(xiàn)不同程度的焦慮狀態(tài)，但沒有明顯的抑郁癥狀，隨訪1年后，雖然各項(xiàng)評(píng)估治療均能得到恢復(fù)，但是接受高劑量放射治療的患者與低劑量放射治療組和觀察組仍有一定的差異，這也與術(shù)前患者存在差異有關(guān)，同時(shí)也是回顧性分析的不足之處，對此現(xiàn)象需要進(jìn)行前瞻性研究。已有多數(shù)報(bào)道認(rèn)為手術(shù)對于患者的心理健康影響甚大，尤其是惡性腫瘤患者[14,15]。而放射治療對于患者的心理影響亦不容忽視，已有多篇報(bào)道認(rèn)為放射治療可造成患者生活質(zhì)量下降，焦慮、恐懼等心理障礙因周而復(fù)始來院行放射治療而無法克服，尤其是高劑量放射治療對患者身心傷害[5,16-18]。因此筆者認(rèn)為，低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后大多數(shù)患者雖然進(jìn)行放射治療以延長其無進(jìn)展生存期，且高劑量的放射治療對于神經(jīng)系統(tǒng)具有毒副作用，但是在接受治療的早期和在延長生存期面前可以忽略，但是仍會(huì)在患者康復(fù)階段對生存質(zhì)量造成一定影響。也有觀點(diǎn)表示術(shù)后立即放射治療對總生存率沒有提高，對于年齡輕、且腫瘤已行全切或近全切的患者則可不必行放射治療，如有病變進(jìn)展再行放射治療。因此不必常規(guī)立即放射治療，如有腫瘤進(jìn)展再進(jìn)行放射治療仍可得到較好效果[19]。雖然臨床工作者在手術(shù)技術(shù)不斷提高及先進(jìn)設(shè)備的輔助下，低級(jí)別膠質(zhì)瘤可以做到全切，亦可保留功能。但筆者認(rèn)為患者自身因心理因素、周圍環(huán)境或醫(yī)患溝通暗示，心理、精神及行為能力的判定均可能受到些許影響；若等到發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或繼續(xù)進(jìn)展再放射治療，照射野必然增大，對患者的生存質(zhì)量則更為不利，可能會(huì)產(chǎn)生更多的生理、心理、精神、情感及多方面的影響。因此，早期對低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行干預(yù)，可能會(huì)對其遠(yuǎn)期生存及生活質(zhì)量有所幫助。對此仍需要大量前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行佐證。

表2 3組膠質(zhì)瘤患者的SF-36生活質(zhì)量評(píng)估量化表

表3 3組膠質(zhì)瘤患者術(shù)后SAS、SDS量表得分情況

在臨床上雖然患者對治療手段有自主選擇權(quán)，但基于對病癥及術(shù)后復(fù)發(fā)的不同理解，臨床醫(yī)師的溝通上亦有不同傾向。希望本文能夠帶給臨床工作者更多對于治療決策的認(rèn)知度，給予患者更多心理寬慰及支持鼓勵(lì)，幫助患者攻克心理難關(guān)并做出有利于自身疾病康復(fù)及改善生活質(zhì)量的治療決策。