早期與延遲介入治療對(duì)顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤患者的療效和DCI發(fā)生率的差異

李傳玉 黃海能 黃華東 符黃德 羅起勝 羅琨祥 覃成箭 栗學(xué)玉鄭傳華 藍(lán)川琉 賀獻(xiàn)貴 王向宇

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是導(dǎo)致顱內(nèi)出血較為常見的原因，而且可導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔自發(fā)性出血，故臨床上也將此類疾病稱為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）[1]。大量臨床資料顯示，介入栓塞由于創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等特點(diǎn)，廣泛使用于IA破裂的治療[2,3]。遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是導(dǎo)致此類患者治療效果下降甚至死亡的主要原因，而目前臨床上針對(duì)不同治療時(shí)機(jī)對(duì)患者術(shù)后DCI發(fā)生率的影響研究不多，且結(jié)論各不一致[4-5]。故本次研究通過對(duì)比早期及延遲介入治療IA破裂性出血患者的療效，并分析手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)患者術(shù)后DCI發(fā)生率的影響，為此種治療方式提供臨床數(shù)據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科自2014年1月至2018年6月行介入治療的顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程編寫委員會(huì)2016年頒布的《中國動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診療指導(dǎo)規(guī)范》中關(guān)于aSAH的診斷，且有介入治療指征[6,7]；（2）于本院進(jìn)行介入栓塞治療；（3）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能障礙；（2）全身感染合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（3）本次發(fā)病前有腦卒中病史；（4）其他原因?qū)е碌腟AH；（5）本次治療前接受過其他治療；（6）合并腫瘤等嚴(yán)重的全身性慢性疾病。本組患者98例，根據(jù)手術(shù)時(shí)機(jī)的不同將患者分為2組：行介入栓塞術(shù)時(shí)間距發(fā)病≤72 h為早期組（57例），介入時(shí)間距發(fā)?。?2 h為延遲組 （41例），2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體內(nèi)容見表1。

二、治療方法

介入栓塞術(shù)：常規(guī)完善術(shù)前相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌證，術(shù)前影像學(xué)檢查（如CTA或DSA）初步確定顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的位置、大小、瘤頸及其與鄰近分支血管的關(guān)系。經(jīng)與患者家屬充分溝通手術(shù)必要性、手術(shù)方式、治療費(fèi)用、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、預(yù)后等情況，均表示理解并簽署手術(shù)同意書后即可盡快安排手術(shù)。手術(shù)經(jīng)過：常規(guī)選用氣管插管全身麻醉，麻醉成功后經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，經(jīng)微導(dǎo)絲引導(dǎo)下緩慢置入導(dǎo)引導(dǎo)管，至頸內(nèi)動(dòng)脈C2段近端或椎動(dòng)脈V2段末端，對(duì)患者進(jìn)行肝素化處理，行載瘤動(dòng)脈3D造影，再次確定動(dòng)脈瘤大小、是否有子囊、動(dòng)脈瘤指向、瘤頸及其與載瘤動(dòng)脈和鄰近分支血管的關(guān)系，選擇合適的最佳工作角度 （能顯示瘤頸及其與載瘤動(dòng)脈和鄰近分支血管的關(guān)系），并根據(jù)瘤體大小選擇微導(dǎo)管型號(hào)，根據(jù)瘤體和瘤頸比例選擇微彈簧圈。而后根據(jù)路徑圖將微導(dǎo)管頭端置入動(dòng)脈瘤內(nèi)并調(diào)整至最佳位置，并將微彈簧圈置入，保證填塞盡量緊密。完成栓塞后退出導(dǎo)絲，期間應(yīng)檢測(cè)栓塞效果及載瘤動(dòng)脈的通暢程度。完成檢測(cè)后退出導(dǎo)管及動(dòng)脈鞘，敷料包扎后壓迫股動(dòng)脈止血，并局部予以沙袋壓迫6~8 h。術(shù)后常規(guī)監(jiān)測(cè)神志、瞳孔、生命體征、肢體活動(dòng)等情況，并持續(xù)泵注3~5 d尼莫地平注射液（Bayer Schering Pharma AG， 批號(hào)：J20100002） 4~6 mL/h，以防止腦血管痙攣，同時(shí)注意維持患者水電解質(zhì)平衡、水化促進(jìn)造影劑排泄等治療，對(duì)于急性期患者術(shù)后采取反復(fù)腰穿術(shù)或腰大池引流術(shù)持續(xù)引流血性腦脊液。而對(duì)于術(shù)后腦積水和腦室內(nèi)出血患者行腦室外引流約1周，并根據(jù)具體情況選擇相應(yīng)治療措施。對(duì)于血清蛋白低于35 g/L的患者則靜脈滴注人血白蛋白 50 mL，10 g/次，2 次/d。

表1 2組患者基線資料比較

三、觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較2組患者治療效果，術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后情況之間的差異。通過美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表 （National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分對(duì)患者術(shù)后神經(jīng)功能受損情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)比2組患者入院時(shí)及介入治療后2周的NIHSS評(píng)分以及介入栓塞的程度，評(píng)價(jià)患者治療效果。根據(jù)Raymond分級(jí)將栓塞程度分為3個(gè)等級(jí)：（1）完全栓塞：檢查瘤腔及瘤頸無造影劑充盈；（2）大部分栓塞：瘤頸部分或完全被造影劑充盈；（3）部分栓塞：瘤腔內(nèi)出現(xiàn)造影劑充盈。

通過GOS評(píng)分評(píng)價(jià)患者預(yù)后，分為4個(gè)等級(jí)：（1）良好，GOS 5 分；（2）中殘，GOS 3~4 分；（3）重殘，GOS 1~2 分；（4）死亡，GOS 0 分。

通過巴塞爾指數(shù)（Barthel index，BI）評(píng)價(jià)患者術(shù)后3個(gè)月時(shí)自理能力情況，根據(jù)患者平時(shí)生活中常見的10項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分100分，得分與自理能力呈正相關(guān)[9]。

四、診斷標(biāo)準(zhǔn)

DCI標(biāo)準(zhǔn)[10-11]：aSAH 后，除再發(fā)出血、腦水腫、腦積水及手術(shù)等原因，且不能由實(shí)驗(yàn)室結(jié)果（如電解質(zhì)紊亂）、電生理（如癲癇）或其他影像學(xué)顯示（如動(dòng)脈瘤再破裂出血、腦積水）的異常情況來解釋的遲發(fā)神經(jīng)功能缺損（如偏癱、失語、意識(shí)障礙等）。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0分析對(duì)比試驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料表示采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。通過單因素分析篩選出對(duì)DCI發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量，將是否發(fā)生DCI作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析篩選出影響DCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組患者治療效果比較

2組患者治療前NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后NIHSS評(píng)分均較術(shù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療2周時(shí)2組NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。早期組完全栓塞率顯著高于延遲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但大部分和部分栓塞程度的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體信息見表 2。

表2 2組患者治療效果比較（Mean±SD）

二、2組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較

2組患者術(shù)后DCI、CVS、再破裂出血、腦積水、下肢靜脈血栓、電解質(zhì)紊亂、肺部感染及癲癇發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表 3）。

三、2組患者隨訪3個(gè)月時(shí)預(yù)后情況比較

早期組隨訪3個(gè)月時(shí)預(yù)后BI評(píng)分顯著高于延遲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），早期組預(yù)后良好

表3 2組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較[例（%）]

率顯著高于延遲組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是2組患者隨訪3個(gè)月時(shí)中、重殘率及死亡率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體信息見表4。

表4 2組患者隨訪3個(gè)月時(shí)預(yù)后情況比較

四、術(shù)后DCI發(fā)生的單因素分析

2組患者性別構(gòu)成、年齡、手術(shù)時(shí)機(jī)、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、低鈉血癥、動(dòng)脈瘤位置、大小及數(shù)量的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而DCI患者 Fisher分級(jí)Ⅲ~Ⅳ、Hunt-Hess分級(jí)Ⅲ~Ⅴ、WFNS分級(jí)Ⅲ~Ⅴ及低蛋白血癥發(fā)生率顯著高于無DCI患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 5）。

五、導(dǎo)致患者治療后DCI發(fā)生的多因素Logistic分析結(jié)果

將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析中，低蛋白血癥、Fisher分級(jí)Ⅲ~Ⅳ及WFNS分級(jí)Ⅲ~Ⅴ級(jí)是DCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表 6）。

討 論

目前對(duì)于aSAH患者治療方式較多，根據(jù)國內(nèi)外研究顯示，對(duì)于有明確手術(shù)指征的患者行介入治療效果相對(duì)較好，且安全性也相對(duì)較高，故目前已經(jīng)逐漸成為aSAH的主流治療手段[12]。而此類患者通常發(fā)病后病情進(jìn)展迅速，故對(duì)于此類患者應(yīng)盡早行介入栓塞術(shù)，在章雁和楊曉明[13]的研究中提示，早期對(duì)aSAH患者行介入栓塞治療能有效改善患者預(yù)后。同其他介入治療類似，并發(fā)癥是導(dǎo)致患者治療效果不佳，且影響患者預(yù)后的重要因素之一，而DCI作為其中較為常見的并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后神經(jīng)功能損傷加重，甚至導(dǎo)致患者死亡[14]。

表5 導(dǎo)致患者術(shù)后DCI發(fā)生的單因素分析結(jié)果[例（%）]

表6 導(dǎo)致患者術(shù)后DCI發(fā)生的多因素Logistic分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后NIHSS評(píng)分均顯著下降，但治療后2周時(shí)NIHSS評(píng)分之間無顯著差異，說明治療時(shí)機(jī)對(duì)患者術(shù)后神經(jīng)功能損傷無顯著影響。但是在對(duì)患者術(shù)后栓塞程度的比較結(jié)果卻顯示，早期組完全栓塞率顯著高于延遲組，這說明早期介入治療能有效提升IA的栓塞效果，筆者認(rèn)為主要原因可能是因?yàn)樵缙诔鲅笊形窗l(fā)生紅細(xì)胞溶解，故血管內(nèi)氧合血紅蛋白尚未過多釋放，從而避免患者CVS的發(fā)生，且出血早期患者局部炎性反應(yīng)較低，血流動(dòng)力學(xué)也相對(duì)較好，能有效降低介入的阻力及難度，故栓塞效果相對(duì)較好。在Pegoli等[15]的研究中提出，栓塞效果對(duì)患者預(yù)后有顯著的影響，而本次研究結(jié)果也顯示早期介入組患者隨訪3個(gè)月時(shí)預(yù)后良好率及BI評(píng)分顯著高于延遲介入組。但是在針對(duì)2組患者術(shù)后CVS發(fā)生率的比較沒有顯著差異，筆者認(rèn)為主要有以下幾點(diǎn)原因：（1）由于不同時(shí)機(jī)介入栓塞術(shù)均能有效解決AN破裂出血的問題，從而避免了由于出血導(dǎo)致的血管活性物質(zhì)的釋放，從而有效地減少了患者CVS的發(fā)生；（2）介入術(shù)后泵注鈣離子拮抗劑尼莫地平及有效的抗炎抗感染治療能有效減少CVS的發(fā)生率[16]；（3）由于本次研究樣本量較少，尚不能反映出明顯的差異。而針對(duì)IA術(shù)后動(dòng)脈瘤再破裂出血的研究結(jié)果顯示，2組患者動(dòng)脈瘤再破裂出血發(fā)生率并無顯著差異，筆者認(rèn)為，雖然早期介入能避免由于CVS導(dǎo)致的栓塞困難，可能更有效地避免術(shù)后再出血的發(fā)生，但是由于其影響因素相對(duì)較多，故可以將動(dòng)脈瘤再破裂出血的影響因素分析納入今后的研究范疇。隨后的研究結(jié)果顯示，2組患者腦積水、下肢靜脈血栓、電解質(zhì)紊亂、肺部感染及癲癇發(fā)生率無顯著差異，說明手術(shù)時(shí)機(jī)并不會(huì)影響患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，但是這一結(jié)果也反應(yīng)了此術(shù)式的并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較高，應(yīng)該在今后的治療中針對(duì)性地采取預(yù)防措施，進(jìn)一步降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

本次研究中患者治療后DCI發(fā)生率為12.44%，與Behrouz等[17]結(jié)果相類似。而患者DCI發(fā)生率以及相關(guān)單因子影響因素的分析結(jié)果顯示Fisher分級(jí)Ⅲ~Ⅳ、Hunt-Hess分級(jí)Ⅲ~Ⅴ、WFNS分級(jí)Ⅲ~Ⅴ及低蛋白血癥發(fā)生率顯著高于無DCI患者，而且之后的多因素分析結(jié)果也顯示低蛋白血癥、Fisher分級(jí)Ⅲ~Ⅳ及WFNS分級(jí)Ⅲ~Ⅴ級(jí)是DCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Fisher分級(jí)是通過影像學(xué)資料結(jié)果中對(duì)患者出血情況及發(fā)生CVS的危險(xiǎn)性提進(jìn)行有效評(píng)價(jià)，分級(jí)越高則CVS發(fā)生率越高[18]。在Veldeman等[19]的研究中提示CVS是導(dǎo)致患者DCI的主要原因。以上說明Fisher分級(jí)能作為術(shù)后DCI發(fā)生率的獨(dú)立影響因素。WFNS評(píng)分主要是根據(jù)患者入院時(shí)GSC評(píng)分、神經(jīng)功能損傷情況綜合進(jìn)行評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，故其能全面地反應(yīng)患者病情的嚴(yán)重性，而國內(nèi)外多個(gè)研究也顯示，此項(xiàng)分級(jí)與aSAH患者術(shù)后DCI的發(fā)生率密切相關(guān)[20]。而血清白蛋白能夠通過增加血管內(nèi)皮舒張因子的釋放及NO的合成，減輕顱內(nèi)血管由于損傷導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，與此同時(shí)白蛋白還能夠維持機(jī)體水鹽代謝平衡，從而減輕腦組織水腫的情況，改善腦血管微循環(huán)，降低CVS的發(fā)生率，從而進(jìn)一步減少DCI的發(fā)生。馬修堯等[21]的研究結(jié)果顯示aSAH患者由于飲食較差、臟器功能弱化以及應(yīng)激反應(yīng)等因素會(huì)導(dǎo)致低蛋白血癥，從而導(dǎo)致DCI的發(fā)生，這與本研究結(jié)果類似。而以往有研究結(jié)果顯示Hunt-Hess分級(jí)是影響患者術(shù)后DCI發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。但是本次研究中卻否定了這一觀點(diǎn)，筆者認(rèn)為Hunt-Hess分級(jí)是根據(jù)患者癥狀和體征來評(píng)價(jià)aSAH患者的病情，而其有可能是通過其他途徑間接導(dǎo)致DCI發(fā)生率升高，而針對(duì)此項(xiàng)結(jié)果的猜想，還需要進(jìn)行大樣本量的分析來得出確定結(jié)論。

綜上所述，介入治療對(duì)顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤患者治療效果相對(duì)較好，但是早期介入能提升栓塞效果的同時(shí)有效改善患者預(yù)后，但是對(duì)患者術(shù)后DCI發(fā)生率的影響不顯著，而導(dǎo)致患者術(shù)后DCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為低蛋白血癥、Fisher分級(jí)及WFNS分級(jí)。