柔肝方聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝纖維化的臨床觀察*

吳惠春，秦愛蘭，趙衛(wèi)峰，甘建和

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院感染病科，江蘇 蘇州 215006）

乙型肝炎病毒感染在我國是肝硬化的主要病因，而乙肝后肝纖維化是肝硬化形成的中間過程和必經(jīng)階段。在抗乙肝病毒的基礎(chǔ)上，進行有效的抗肝纖維化治療，能夠延緩或阻止病情進展，具有重要意義[1-3]。中醫(yī)藥在我國慢性肝病的防治中發(fā)揮著重要作用，以其多途徑多靶點起作用的特點正越來越顯示出巨大的潛力和開發(fā)前景[4]。恩替卡韋是臨床上抗乙型肝炎病毒治療的一線藥物，具有強效和低耐藥的特點。柔肝方是筆者所在課題組經(jīng)長期臨床實踐所創(chuàng)制的經(jīng)驗方藥。本研究通過柔肝方聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝纖維化，旨在觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月-2018年12月門診診治的乙肝后肝纖維化患者60例，隨機分為對照組和觀察組，每組各30例。對照組男性23例，女性 7例，年齡 31～66歲，平均年齡（48.43±9.73）歲；觀察組男性22例，女性8例，年齡26～69歲，平均年齡（48.10±11.24）歲。2組患者在性別構(gòu)成比、年齡方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①入組患者診斷符合 2015版《慢性乙型肝炎防治指南》中相關(guān)診斷標準[5]；②Fibrotouch瞬時彈性成像檢測肝臟硬度值大于等于9.7；③入組時患者均已經(jīng)接受恩替卡韋抗病毒治療但未使用抗肝纖維化藥物；④患者知情同意且配合治療。排除標準：①合并丙型肝炎、戊型肝炎患者；②患有肝癌或其他系統(tǒng)腫瘤或者嚴重疾病者；③精神異?；虿荒芘浜险?；④妊娠或哺乳期女性。

1.3 治療方法 對照組患者單用恩替卡韋抗病毒治療（由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為0.5 mg/片，國藥準字 H20100019），每次 1片，每晚 1次。觀察組在用恩替卡韋抗病毒的同時，予以聯(lián)合柔肝方抗肝纖維化治療。柔肝方藥物組成為：仙靈脾15 g，炙鱉甲12 g，枸杞子12 g，炙黃芪15 g，丹參30 g，郁金12 g，苦參12 g。上方諸藥加水約400mL浸泡半小時后煎煮濃縮，取汁200 mL，每日1劑，分早晚2次溫服，連續(xù)用藥3個月。

1.4 觀察指標和判斷標準 ①觀察患者治療效果：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容[6]，將患者中醫(yī)證候（乏力、納差、脅痛腹脹等）按0～3分計分，根據(jù)患者治療前后證候積分變化判斷療效。顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分減＜30%。②觀察患者治療前后肝功能指標：患者于治療前后空腹抽取5 mL靜脈血，于全自動生化儀檢測血清總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和前白蛋白水平。③觀察患者肝臟彈性值：采用無錫海斯凱爾醫(yī)學技術(shù)有限公司生產(chǎn)的Fibrotouch檢測系統(tǒng)，選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8或第8、9肋間，用探頭連續(xù)有效檢測10次，自動取中位數(shù)，即為肝臟彈性值。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，年齡、肝功能指標等計量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較選用配對樣本t檢驗，組間比價選用2個獨立樣本體驗，性別構(gòu)成比、臨床療效等計數(shù)資料以率（%）表示，選用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組顯效7例，有效12例，總有效為86.67%；對照組顯效11例，有效15例，總有效率為63.33%。兩者相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 2組患者臨床療效比較 n（%）

2.2 2組患者治療前后肝功能指標比較 對照組各指標在治療前后無明顯差異（P＞0.05），觀察組治療后總膽紅素明顯下降，前白蛋白明顯上升，且與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能指標比較（±s）

表2 2組患者治療前后肝功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P1<0.05；與對照組治療后比較，#P2＜0.05

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2.3 2組患者治療前后肝臟彈性值比較 治療前后進行組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，2組患者肝臟彈性值在治療后均較治療前有明顯下降（P<0.05）；2組組間比較，觀察組肝臟彈性值下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 3。

表3 2組患者治療前后肝臟彈性值比較（±s,kPa）

表3 2組患者治療前后肝臟彈性值比較（±s,kPa）

注：與同組治療前比較，*P1<0.05；與對照組治療后比較，#P2<0.05

組別 n 治療前 治療后 t1值 P1值對照組 30 13.98±2.56 11.72±3.61*3.467<0.05（0.002）觀察組 30 14.17±3.07 9.77±3.64*#6.357 <0.001 t2值 -2.261 P2 值 <0.05（0.028）

3 討論

肝纖維化是一種以細胞外基質(zhì)合成增多，降解相對不足且過度沉積為主要特征的損傷修復(fù)反應(yīng)[7]。多種慢性損傷刺激均可造成肝纖維化，其病因在我國以慢性乙型肝炎最為常見。肝纖維若未能有效控制，則可進展形成肝硬化[8-9]。我國慢性乙肝患者數(shù)量約2 000萬人，每年有數(shù)十萬人因乙肝相關(guān)肝硬化、肝衰竭等死亡。

當前研究已經(jīng)證實，肝纖維化是一個可逆轉(zhuǎn)的病理過程，阻斷和逆轉(zhuǎn)其進展具有重大意義[10-11]。中醫(yī)中藥在我國慢性肝病的防治領(lǐng)域中一直發(fā)揮著重要作用，越來越多的研究證實中醫(yī)藥能夠抗肝纖維化、延緩慢性乙肝患者病情進展[12-15]。

中醫(yī)學無肝纖維化病名，根據(jù)本病的臨床特征可將其歸入“脅痛”“積聚”等范疇。一般認為氣虛血瘀、虛實夾雜是本病的基本病機[16]。上海市名老中醫(yī)王靈臺教授認為，濕熱疫毒殘留難盡是導(dǎo)致肝纖維化的外因，正氣虛弱是致病內(nèi)因，血瘀阻絡(luò)是其病理基礎(chǔ)，肝病傳脾及腎是其病位所在，據(jù)此采用活血化瘀、補腎解毒的柔肝方治療本病[17]。方中仙靈脾溫而不燥，溫養(yǎng)精血而暢通元陽；炙黃芪健脾固表、扶正培本；炙鱉甲活血化瘀、軟堅散結(jié)，又可滋陰潛陽；紫丹參養(yǎng)血活血、化瘀止痛；枸杞子滋養(yǎng)肝腎之陰、補而不膩；苦參清熱解毒、利濕；郁金活血行氣、利膽退黃。諸藥并用，共奏健脾益腎、化瘀解毒、軟堅散結(jié)之功。

前期動物實驗研究顯示，柔肝方可以通過抑制TGF-β/Smads信號通路，下調(diào)模型小鼠肝組織α-平滑肌肌動蛋白表達，改善膠原沉積[18-19]。體外研究顯示，柔肝方可以通過下調(diào)肝星狀細胞骨橋蛋白表達，抑制肝星狀細胞活化而延緩肝纖維化進展[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組；治療前后比較，觀察組肝功能指標、肝臟彈性值改善均優(yōu)于對照組（P<0.05）。綜上提示，柔肝方聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝纖維化療效肯定，能改善患者肝功能，延緩病情進展，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床借鑒。