銀蒲八正散加減聯(lián)合頭孢克洛治療女性濕熱下注型復(fù)發(fā)性尿路感染的臨床觀察*

李 娜，王 坤，郭 雙，李 琦

（云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 昆明 650021）

復(fù)發(fā)性尿路感染（recurrent urinary tract infection，RUTI）是指半年內(nèi)發(fā)作2次以上或1年內(nèi)發(fā)作3次及以上的泌尿系統(tǒng)感染[1]。女性由于生理解剖因素影響，是該病的高危人群。據(jù)統(tǒng)計(jì)，絕經(jīng)期女性泌尿系統(tǒng)感染的年發(fā)生率為8%~10%[2]。該病遷延不愈可導(dǎo)致慢性腎功能不全等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。西醫(yī)治療尿路感染主要運(yùn)用抗菌藥物控制感染癥狀，對于單純性或初發(fā)性尿路感染治療效果明顯，可快速控制病情，但對于反復(fù)發(fā)作的尿路感染，在患者長期使用大量抗生素后產(chǎn)生耐藥，效果不夠理想，且副作用較多[3]。李琦教授為云南省名中醫(yī)，云南省第四批中醫(yī)藥師帶徒工作指導(dǎo)老師，在治療RUTI的經(jīng)驗(yàn)中，結(jié)合宋代《太平惠民和劑局方》中八正散，運(yùn)用銀蒲八正散加減治療RUTI，效果頗佳，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年12月-2018年12月期間在云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院確診為RUTI的女性患者共80例，采用隨機(jī)數(shù)字表將2組患者隨機(jī)分為治療組和對照組各40例。其中，治療組年齡 28～72歲，平均（61.46±7.52）歲，過去 1年發(fā)生尿路感染的次數(shù)3~6次，平均（3.88±1.21）次，中段尿培養(yǎng)陽性者17例，占42.5%，細(xì)菌以大腸埃希菌為主，共13例，糞腸球菌3例，銅綠假單胞菌1例，肺炎克雷伯1例，合并支原體感染3例；對照組年齡26～74歲，平均（62.83±8.26）歲，過于 1年發(fā)生尿路感染的次數(shù) 3～7次，平均（3.94±1.06）次，中段尿培養(yǎng)陽性者16例，占40.0%，細(xì)菌以大腸埃希菌為主，共13例，糞腸球菌2例，銅綠假單胞菌1例，肺炎克雷伯1例，合并支原體感染4例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究已獲本院倫理會(huì)批準(zhǔn)（審批編號：云南省中醫(yī)醫(yī)院[2017]論審字（003）號-科研）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2015版尿路感染診斷與治療中國專家共識(shí)[4]制定：6個(gè)月內(nèi)尿路感染發(fā)作次數(shù)≥2次或1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥3次；清潔中段尿尿沉渣檢查白細(xì)胞10/HP或清潔中段尿細(xì)菌定量培養(yǎng)細(xì)菌菌落數(shù)105mL。本研究全部選擇1年內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥3次的患者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥治療泌尿系感染的臨床研究指導(dǎo)原則》[5]：主癥：小便頻數(shù)、淋漓澀痛、尿道灼熱刺痛；次癥：尿頻、尿急、尿痛、少腹拘急；舌象：舌質(zhì)紅，苔黃或黃膩。主癥具備2項(xiàng)及以上，參考次癥、舌象即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②中段尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105CFU/mL；③近3個(gè)月未使用抗生素治療者；④年齡18～75歲；⑤能堅(jiān)持試驗(yàn)、知情同意并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有嚴(yán)重肝、腎、心、腦等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；②并有尿路結(jié)核者或?yàn)榉羌?xì)菌感染者（如真菌衣原體感染等）；③患有惡性腫瘤者；④對相關(guān)抗生素類藥物過敏者；⑤處于月經(jīng)期者；⑥入組后不能按規(guī)定用藥、中途退出者或失訪者均予以排除，沒有納入研究。凡符合排除標(biāo)準(zhǔn)中1條及以上者予以排除。

1.5 治療方法 對照組患者根據(jù)藥敏試驗(yàn)，予敏感抗生素治療2周至尿常規(guī)轉(zhuǎn)陰，再口服頭孢克洛膠囊（禮來蘇州制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H0983030）0.25 g，每8小時(shí)1次，以維持治療6周。在此基礎(chǔ)上，治療組加用銀蒲八正散口服。銀蒲八正散組成：金銀花15 g，蒲公英15 g，炒黃柏15 g，炒梔子10 g，萹蓄15 g，瞿麥 15 g，車前草 15 g，滑石 15 g，石韋 15 g，通草10 g，大黃 10 g，金錢草15 g，炒神曲 30 g，焦山楂15 g，甘草 5 g，小薊 15 g，白茅根 30 g，炒枳實(shí) 15 g，淡竹葉10 g，蘆根10 g。以上中藥由我院煎藥室統(tǒng)一煎藥，每劑煎400 mL，分2次早晚飯后1h溫服。

1.6 觀察指標(biāo) 通過流式細(xì)胞檢測技術(shù)，在我院采集患者空腹晨血，觀察治療前后患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群情況。觀察2組患者臨床癥狀緩解時(shí)間，臨床癥狀消失時(shí)間；觀察患者小便頻數(shù)、淋漓澀痛、尿道灼熱刺痛3個(gè)癥狀的改善情況，根據(jù)無、輕、中、重分別記作0、2、4、6分。治療前、治療1周后及治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，所有患者隨訪6個(gè)月以上，觀察治療療效。對不良反應(yīng)進(jìn)行記錄并分析。

1.7 療效判定指標(biāo) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。痊愈：中醫(yī)臨床癥狀體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%，尿常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10HP，尿菌定量檢查（-），隨訪6個(gè)月無復(fù)發(fā)；顯效：中醫(yī)臨床癥狀體征明顯改善，證候積分減少70%~95%，尿常規(guī)正常或接近正常，尿菌定量檢查（-）；有效：中醫(yī)臨床癥狀體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少 30%～70%，尿常規(guī)檢查顯著改善，尿菌定量檢查偶有（+）；無效：中醫(yī)臨床癥狀體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%，尿常規(guī)無明顯改善，尿菌定量檢查（+），或半年內(nèi)復(fù)發(fā)尿路感染，且為同一菌種?？傆行?（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 經(jīng)過2周的治療，隨訪6～9個(gè)月，平均（7.23±0.84）個(gè)月，治療組的有效率為90.0%，對照組有效率為62.5%，治療組有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1 2組療效比較

2.2 中醫(yī)癥狀評分比較 治療前2組患者小便頻數(shù)、淋漓澀痛、尿道灼熱刺痛癥狀評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療1周后和治療結(jié)束，治療組小便頻數(shù)，淋漓澀痛、尿道灼熱刺痛評分較對照組均明顯好轉(zhuǎn)，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見表2。

表2 2組中醫(yī)癥狀評分比較（±s，n=40）

表2 2組中醫(yī)癥狀評分比較（±s，n=40）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.01

小便頻數(shù) 淋漓澀痛 尿道灼熱刺痛組別治療前 治療1周 治療結(jié)束 治療前 治療1周 治療結(jié)束 治療前 治療1周 治療結(jié)束治療組 5.14±0.74 2.34±0.37* 1.04±0.24* 4.97±0.79 2.11±0.36* 0.87±0.11* 5.26±0.71 2.24±0.41* 0.93±0.18*對照組 5.11±0.65 3.86±0.53 1.89±0.46 5.03±0.71 3.54±0.47 1.68±0.35 5.17±0.78 3.82±0.58 1.64±0.31 t值 0.27 -21.03 -14.65 -0.51 -21.60 -19.75 0.76 -19.90 -17.72 P 值 0.93 ＜0.01 ＜0.01 0.67 ＜0.01 ＜0.01 0.44 ＜0.01 ＜0.01

2.3 臨床癥狀緩解時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間 治療組癥狀緩解時(shí)間和癥狀消失時(shí)間均明顯低于對照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見表3。

2.4 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前2組患者外周血 CD3+、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，治療組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表 4。

表3 2組患者臨床癥狀緩解時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間（±s，d）

表3 2組患者臨床癥狀緩解時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間（±s，d）

注：與對照組比較，*P＜0.01

組別 n治療組 40癥狀緩解時(shí)間3.34±1.03*癥狀消失時(shí)間7.59±1.47*對照組 40 5.11±1.76 12.18±1.68 t值 -7.76 -18.39 P值 ＜0.01＜0.01

表4 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

表4 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.01

CD3+（×106個(gè)/dL）CD4+（×106個(gè)/dL）CD8+（×106個(gè)/dL）CD4+/CD8+組別 n治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前治療組 40 71.48±6.14 71.93±5.82 34.83±3.42 43.28±2.80* 28.49±2.47 23.04±2.04* 1.22±0.14 1.88±0.17*對照組 40 72.27±5.68 71.52±5.45 34.15±3.61 37.26±2.37 28.13±2.63 27.64±2.38 1.21±0.13 1.35±0.14 t值 -0.84 0.46 1.22 14.68 0.89 -13.13 0.47 20.31治療后P值 0.40 ＞0.051.24 ＜0.01 0.41＜0.01 0.41 ＜0.01

2.5 不良反應(yīng) 2組患者無1例脫落病例，全部完成隨訪，均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

尿路感染屬于黏膜感染相關(guān)性疾病，多見于女性，是臨床常見病和多發(fā)病。其發(fā)病原因與機(jī)體免疫功能降低、黏膜保護(hù)屏障破壞、黏膜免疫功能紊亂等多種原因相關(guān)。頭孢克洛為β-內(nèi)酰胺類抗生素，頭孢菌素類藥，可用于對頭孢克肟敏感的鏈球菌屬（腸球菌除外），肺炎球菌、淋球菌、卡他布蘭漢球菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬及流感桿菌等引起的細(xì)菌感染性疾病[7]，臨床常用于治療泌尿道感染[8]，對絕大數(shù)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有效。但對于復(fù)發(fā)性尿路感染，單純西醫(yī)治療難以除根。我科結(jié)合自身優(yōu)點(diǎn)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療，可標(biāo)本兼治、解除病痛、消除病根，同時(shí)可避免長期使用抗生素所產(chǎn)生的耐藥性及不良反應(yīng)，獲得臨床醫(yī)師的認(rèn)可。

根據(jù)RUTI的臨床癥狀，可將其歸于中醫(yī)學(xué)“淋證”的范疇，在《金匱要略·五臟風(fēng)寒積聚病》中將其病因歸納為“熱在下焦”?！兜は姆āち堋菲嗾J(rèn)為：“淋有五，皆屬乎熱”。李琦教授在多年的臨床工作中，結(jié)合前人經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出淋證的基本病機(jī)皆因濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦，腎與膀胱氣化不利所致。該病初起多以濕熱為主，如治療不及時(shí)、遷延日久，可損傷正氣，而形成虛實(shí)夾雜的證候。故在臨床治療中，應(yīng)及早治療，在疾病初期，重在清利濕熱、兼以健脾、補(bǔ)腎、化瘀等。

八正散出自宋代《太平惠民和劑局方》，方中木通、滑石、車前子、瞿麥、萹蓄均為利水通淋之品，清利濕熱；梔子清泄三焦?jié)駸幔簏S泄熱降火，甘草調(diào)和諸藥而止痛。以上諸藥，具有清熱瀉火，利水通淋之功[9]，臨床常用于泌尿道感染的治療[10]。李琦教授在運(yùn)用該方時(shí)，并不拘執(zhí)于原方的用量，而是按具體情況而定。治療濕熱下注型RUTI時(shí)，在原方基礎(chǔ)上加用金銀花、蒲公英以增強(qiáng)清熱通淋。金銀花性甘，寒。歸肺、心、胃經(jīng)。有清熱解毒，疏散風(fēng)熱的功效。現(xiàn)代藥理研究表明其有抗病原微生物，提升免疫功能[11]。蒲公英性苦，甘，寒。歸肝、胃經(jīng)。有清熱解毒、消癰散結(jié)、利濕通淋的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，蒲公英有廣譜抑菌作用，可不同程度地抑制革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及真菌等[12]。車前子強(qiáng)于疏肝滋腎兼有明目作用，車前草強(qiáng)于清熱解毒兼有清血熱作用，故將原方中車前子改為車前草；原方中木通的現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為其有腎毒性，存疑需待進(jìn)一步研究，為安全起見，改木通為通草。而本方中苦寒與清利藥偏多，易損傷脾胃，在配伍時(shí)加入炒神曲、焦山楂以健脾暖胃。

本研究顯示，觀察組患者口服銀蒲八正散加減，配合抗生素治療，可顯著提高總有效率，治療1周后和治療結(jié)束時(shí)，治療組小便頻數(shù)、淋漓澀痛和尿道灼熱刺痛評分較對照組均明顯好轉(zhuǎn)，癥狀緩解時(shí)間和癥狀消失時(shí)間均明顯低于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RUTI的發(fā)病機(jī)理與細(xì)胞免疫功能、T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)有關(guān)，當(dāng)免疫力下降，尿路感染可反復(fù)發(fā)作[13]。外周血T淋巴細(xì)胞包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等，是重要的免疫細(xì)胞群[14]。CD4+細(xì)胞可促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，CD8+細(xì)胞則可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，減少免疫細(xì)胞。因此CD4+/CD8+可用以評價(jià)細(xì)胞免疫的平衡性[15-16]。綜上，外周T淋巴細(xì)胞亞群可抵抗病原菌感染，清除病原菌，防止RUTI的發(fā)生。因此，在RUTI的治療中，改善患者機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞免疫功能，可取得較好效果[17]。本研究中，經(jīng)過口服中藥聯(lián)合抗生素，治療組患者外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+得到明顯改善，患者免疫力提高，可減少復(fù)發(fā)。與對照組相比，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

中醫(yī)在治療復(fù)發(fā)性尿路感染中有較好療效，我國學(xué)者此前也做了較多相關(guān)研究。劉麒等[18]采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療RUTI，觀察組采用抗菌治療+口服中藥+外治，可減少尿常規(guī)恢復(fù)正常的時(shí)間，減少復(fù)發(fā)。鄭桂敏等[19]使用加減瓜蔞瞿麥丸治療RUTI，對照組采用呋喃妥因，結(jié)果提示，中藥能顯著提高患者免疫力，防治疾病復(fù)發(fā)，效果明顯優(yōu)于對照組。劉佳麗等[20]采用強(qiáng)腎灸外治療RUTI，效果優(yōu)于單用抗生素治療，患者的臨床癥狀緩解程度和緩解時(shí)間均優(yōu)于對照組。以上研究與本研究結(jié)果一致，證實(shí)中藥在治療RUTI效果較好。

綜上所述，自擬銀蒲八正散加減具有清熱通淋、利水瀉火的功效，結(jié)合抗生素治療女性濕熱下注型復(fù)發(fā)性尿路感染效果明顯，值得臨床借鑒。