腦卒中部位與睡眠障礙相關(guān)性研究進(jìn)展

張放 滿玉紅 姚剛 于挺敏

[摘要] 卒中后睡眠障礙的發(fā)生及臨床表現(xiàn)與卒中損傷部位有關(guān)。腦干卒中導(dǎo)致快速動(dòng)眼睡眠行為障礙、睡眠呼吸紊亂、不寧腿綜合征及睡眠周期性肢動(dòng);丘腦卒中多為睡眠增多;下丘腦卒中相關(guān)睡眠障礙表現(xiàn)為嗜睡及發(fā)作性睡病;額葉皮質(zhì)卒中引起失眠。覺(jué)醒-睡眠周期的調(diào)節(jié)依賴于皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解剖和功能的完整性，卒中后睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制主要與不同部位卒中后解剖纖維聯(lián)系及神經(jīng)遞質(zhì)功能受損有關(guān)，因其影響神經(jīng)功能改善，應(yīng)盡早引起臨床醫(yī)生關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 卒中;卒中部位;睡眠障礙;睡眠呼吸紊亂

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（b）-0023-04

[Abstract] The occurrence and clinical manifestations of post-stroke sleep disorders are related to the injury site of stroke. Brain stem stroke leads to rapid eye movement sleep behavior disorder， sleep-disordered breathing， restless leg syndrome and periodic limb movement in sleep. Patients with thalamic stroke often show increased sleep. Hypothalamic stroke related sleep disorders manifest as somnolence and narcolepsy. Prefrontal cortical stroke causes insomnia. The regulation of the wake-sleep cycle depends on the anatomical and functional integrity of the cortical and subcortical neural networks. The mechanisms of post-stroke sleep disorders are mainly associated with the destruction of anatomical fibers and impaired neurotransmitter function after stroke in different locations. As post-stroke sleep disorders affect the improvement of neurological function， clinicians should pay attention to this as early as possible.

[Key words] Stroke; Stroke location; Sleep disorders; Sleep-disordered breathing

卒中后睡眠障礙（post-stroke sleep disorders，PSSD）指腦卒中后患者出現(xiàn)睡眠質(zhì)量、時(shí)間及節(jié)律紊亂的綜合征。研究顯示20%～40%的卒中患者出現(xiàn)睡眠障礙，50%～70%出現(xiàn)睡眠呼吸紊亂（sleep-disordered breathing，SDB），二者均為腦卒中并發(fā)癥及影響預(yù)后的因素[1]。PSSD可影響神經(jīng)功能恢復(fù)，增加糖尿病、高血壓等腦卒中危險(xiǎn)因素的發(fā)生，甚至誘發(fā)再次卒中。PSSD臨床表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制主要與不同部位卒中后相關(guān)解剖纖維聯(lián)系及神經(jīng)遞質(zhì)功能受損有關(guān)。本文對(duì)常見(jiàn)部位PSSD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 睡眠分期及生理意義

睡眠可分為非快速眼動(dòng)睡眠（non-rapid eye movement，NREM）期和快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期，根據(jù)睡眠深度不同將NREM期分為Ⅰ（N1）期、Ⅱ（N2）期、Ⅲ（N3）期。N1期是睡眠的起始，腦電圖主要顯示頂尖波;N2期屬于淺睡階段，紡錘波及K復(fù)合波為其特征腦電波;N3期為熟睡期，不易叫醒，出現(xiàn)大量慢波，慢波睡眠有利于增強(qiáng)記憶力、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和恢復(fù)體力;REM期眼球快速運(yùn)動(dòng)，肌電活動(dòng)下降甚至消失，常伴翻身的動(dòng)作，易驚醒，腦電活動(dòng)與覺(jué)醒類(lèi)似，典型表現(xiàn)為鋸齒波，REM睡眠對(duì)記憶力及神經(jīng)元的發(fā)育具有重要作用。正常的睡眠由NREM睡眠從N1至N3期，再回到N2或N1期，接著進(jìn)入REM睡眠，持續(xù)約90 min，NREM睡眠與REM睡眠交替出現(xiàn)，一般每晚可進(jìn)行4～6個(gè)周期[2]。

2 不同部位腦卒中與睡眠障礙

2.1 腦干卒中與睡眠障礙

2.1.1 腦干卒中與快速動(dòng)眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）? RBD是異態(tài)睡眠的一種，指REM睡眠期間出現(xiàn)與夢(mèng)境相關(guān)的異常行為，通常表現(xiàn)為暴力行為甚至可能導(dǎo)致同床者或自己受到傷害。Tang等[3]對(duì)119例急性腦卒中患者進(jìn)行RBD問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約10.9%患者出現(xiàn)RBD，腦干卒中RBD發(fā)生率為22%，較其他卒中部位明顯增高，多位于腦橋被蓋部、腦橋中腦連接處及延髓腹內(nèi)側(cè)病變部位。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腦干神經(jīng)纖維傳導(dǎo)通路受損可導(dǎo)致RBD[4-5]，腦干為REM睡眠的“觸發(fā)器”，含有相互抑制的REM睡眠啟動(dòng)及REM關(guān)閉區(qū)域，共同調(diào)節(jié)REM睡眠及肌張力，REM睡眠多由谷氨酸（Glu）能神經(jīng)元介導(dǎo)，發(fā)出纖維投射到腹內(nèi)側(cè)延髓巨細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、基底前腦和脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，共同調(diào)節(jié)REM期的腦電變化和肌肉弛緩程度;腦橋藍(lán)斑下核是REM睡眠控制中心，藍(lán)斑下核病變可減少REM睡眠并抑制肌肉弛緩;腦橋被蓋部膽堿能神經(jīng)元也可調(diào)控REM睡眠，激活藍(lán)斑下核神經(jīng)元，加快REM睡眠的進(jìn)程，參與Glu能神經(jīng)元介導(dǎo)的肌肉弛緩，同時(shí)其活躍程度也受藍(lán)斑下核的控制。上述研究中腦干病灶部位與REM睡眠及RBD發(fā)生機(jī)制的理論相符合，進(jìn)一步支持腦干卒中與RBD的密切關(guān)系。

2.1.2 腦干卒中與SDB? SDB是指在睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的異常呼吸模式，表現(xiàn)為呼吸節(jié)律和/或通氣異常，分為中樞型、阻塞型和混合型。腦卒中患者總睡眠時(shí)間減少，睡眠效率降低，N2期、N3期睡眠減少，覺(jué)醒次數(shù)增加，睡眠潛伏期延長(zhǎng)，伴SDB的患者同時(shí)存在REM睡眠減少[6]。

Brown等[7]利用呼吸暫停測(cè)定裝置對(duì)355例腦卒中患者進(jìn)行測(cè)定，記錄呼吸暫停/低通氣指數(shù)（apnoea hypopnoea index，AHI，指平均每小時(shí)呼吸暫停與低通氣次數(shù)之和，是評(píng)估呼吸暫停嚴(yán)重程度的指標(biāo)），發(fā)現(xiàn)腦干卒中患者SDB發(fā)生率為84%，中位AHI為20，非腦干卒中患者SDB發(fā)生率為59%，中位AHI為13，腦干卒中患者SDB發(fā)生率更高，病情更重。由于腦干卒中影響咽喉部肌肉功能、上呼吸道張力導(dǎo)致呼吸調(diào)節(jié)能力受損，尤其腦橋和延髓梗死累及呼吸中樞時(shí)，患者睡眠時(shí)對(duì)二氧化碳潴留無(wú)法產(chǎn)生正常應(yīng)答，SDB程度更明顯[8]。此外，國(guó)外學(xué)者報(bào)道內(nèi)囊和腦橋的腔隙性腦梗死也與SDB相關(guān)[9]。但是另有研究發(fā)現(xiàn)，卒中后SDB與卒中部位無(wú)關(guān)，卒中只是增加了高危人群SDB發(fā)生率，不是特定部位卒中的結(jié)果[10]。從目前研究來(lái)看，SDB與病灶部位的關(guān)系尚不能確定，可能由于研究方法、患者群體、病灶部位定義、SDB測(cè)量時(shí)間等方面的差異導(dǎo)致相互矛盾的結(jié)果。

目前只有一項(xiàng)對(duì)缺血性腦卒中和出血性腦卒中后SDB差異的研究[11]，該研究表明無(wú)論何種類(lèi)型卒中，急性期SDB嚴(yán)重程度一致，3個(gè)月后缺血性腦卒中患者SDB嚴(yán)重程度未見(jiàn)變化，而出血腦卒中患者的SDB明顯好轉(zhuǎn)，可能是由于顱內(nèi)壓力變化所致。卒中類(lèi)型對(duì)SDB的影響還需更多研究，對(duì)評(píng)價(jià)卒中后SDB的預(yù)后和治療方案具有重要臨床意義。

2.1.3 腦干卒中與不寧腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）及睡眠周期性肢動(dòng)（periodic limb movement in sleep，PLMS）? RLS表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下尤其是夜間睡眠時(shí)出現(xiàn)雙下肢難以忍受的不適感，患者具有強(qiáng)烈運(yùn)動(dòng)雙腿的愿望，并導(dǎo)致過(guò)度活動(dòng);部分患者可伴有PLMS，是一種睡眠異動(dòng)癥，表現(xiàn)為髖-膝-踝屈曲及指背伸，多見(jiàn)于N1、N2期。RLS/PLMS嚴(yán)重干擾睡眠，導(dǎo)致睡眠剝奪，引起食欲不振、反應(yīng)遲鈍等癥狀，降低日常生活質(zhì)量。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)卒中患者的卒中部位以及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、小腦、顱神經(jīng)癥狀分析發(fā)現(xiàn)，腦干卒中患者RLS發(fā)生率為10%，高于正常人群RLS發(fā)病率3%，卒中后感覺(jué)癥狀增加了腦干卒中相關(guān)RLS的風(fēng)險(xiǎn)，與既往認(rèn)為感覺(jué)癥狀在RLS的發(fā)展中起重要作用相一致[12]。Tuo等[13]報(bào)道5例腦橋梗死患者，主要表現(xiàn)為對(duì)側(cè)肢體輕度癱瘓伴RLS，病灶均位于吻側(cè)腦橋錐體束通過(guò)的區(qū)域。另有研究也證實(shí)，出現(xiàn)RLS/PLMS的卒中部位最常見(jiàn)于腦橋，并觀察到PLMS自發(fā)并快速恢復(fù)，PLMS的肢體癥狀類(lèi)似于小腿局部或全部屈曲反射，PLMS可能與腦橋基底部下行皮質(zhì)脊髓束或起始于腦橋被蓋部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的網(wǎng)狀脊髓束通路受阻，與原來(lái)受其抑制的各種反射活動(dòng)抑制解除有關(guān)[14]。通過(guò)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，從丘腦束旁核的A11細(xì)胞群投射到脊髓間側(cè)柱的通路可能參與RLS的發(fā)病，A11細(xì)胞群的位置靠近調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律中樞下丘腦視交叉上核，可以解釋為何RLS癥狀通常在夜間發(fā)生[15]。

腦卒中可導(dǎo)致RLS/PLMS，反之，研究發(fā)現(xiàn)PLMS發(fā)作時(shí)交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)導(dǎo)致高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成并脫落，可引起腦卒中及心血管疾病，同時(shí)RLS/PLMS導(dǎo)致睡眠剝奪，影響卒中患者康復(fù)[16]。

2.2 丘腦卒中與睡眠障礙

丘腦卒中睡眠結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為睡眠效率降低，入睡潛伏期增加，N2和N3期縮短，睡眠紡錘波減少，REM睡眠未受影響，總睡眠時(shí)間增加[17]。

有研究發(fā)現(xiàn)46例丘腦卒中患者均出現(xiàn)嗜睡及總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，雙側(cè)丘腦卒中嗜睡更明顯;對(duì)15例患者行睡眠需求評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患者主觀睡眠需求與真正睡眠時(shí)間密切相關(guān)（P < 0.01），多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示除睡眠紡錘波增加，其余睡眠結(jié)構(gòu)隨時(shí)間推移無(wú)變化，表明覺(jué)醒維持系統(tǒng)受損引起主觀嗜睡是導(dǎo)致睡眠增多的主要原因，與睡眠結(jié)構(gòu)改變無(wú)關(guān)，其功能恢復(fù)依賴于上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的完整性[18]。相關(guān)研究結(jié)果表明，非特異性丘腦-皮層系統(tǒng)接受來(lái)自腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的膽堿能、單胺能神經(jīng)纖維傳入并廣泛投射至皮層，丘腦核在覺(jué)醒和REM期間的自發(fā)放電與皮層激活有關(guān)，在維持覺(jué)醒及意識(shí)水平方面發(fā)揮重要作用，丘腦卒中后覺(jué)醒通路被阻斷及神經(jīng)遞質(zhì)傳入受損導(dǎo)致嗜睡[18]。Li等[19]對(duì)30例丘腦卒中及15例健康對(duì)照組進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)并測(cè)定血漿白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平，發(fā)現(xiàn)卒中組血漿IL-17水平顯著高于對(duì)照組（P < 0.05），該組嗜睡者比睡眠正常者IL-17升高更明顯（P < 0.01），表明丘腦卒中可激活I(lǐng)L-17誘發(fā)炎性反應(yīng)，參與丘腦卒中后睡眠障礙。

除嗜睡外，國(guó)外學(xué)者報(bào)道1例急性丘腦卒中并伴有雙側(cè)尾狀核頭部腔隙性腦梗死患者出現(xiàn)嚴(yán)重磨牙癥狀，推測(cè)其發(fā)病機(jī)制可能與丘腦或紋狀體旁路功能障礙有關(guān)[20]。清醒夢(mèng)是指睡眠狀態(tài)中保持意識(shí)清醒，Sagnier等[21]第一次描述清醒夢(mèng)出現(xiàn)于2例丘腦卒中患者，多導(dǎo)睡眠圖顯示正常，有研究報(bào)道清醒夢(mèng)與REM睡眠期間正?；钚越档偷钠訁^(qū)域再激活有關(guān)[22]。

2.3 下丘腦卒中與睡眠障礙

與下丘腦相關(guān)的睡眠障礙主要由卒中累及Orexin（又稱(chēng)hypocretin）能神經(jīng)元及其纖維通路所致，可表現(xiàn)為嗜睡及發(fā)作性睡病。Orexin能神經(jīng)元主要位于外側(cè)下丘腦及周?chē)仿^(qū)域，發(fā)出纖維廣泛投射到腦干喙部，產(chǎn)生和維持覺(jué)醒[23]。

發(fā)作性睡病主要臨床特點(diǎn)為難以控制的思睡、猝倒發(fā)作、睡癱、入睡幻覺(jué)及夜間睡眠紊亂，是REM相關(guān)異常睡眠，部分發(fā)病與Orexin含量減少有關(guān)。Scammell等[24]報(bào)道1例下丘腦處顱咽瘤切除術(shù)后出現(xiàn)雙側(cè)下丘腦卒中并表現(xiàn)為發(fā)作性睡病的患者，其腦脊液Orexin-A含量顯著減低，推測(cè)Orexin-A含量減少或受體缺失可能是發(fā)作性睡病的原因。

Suzuki等[25]對(duì)腦卒中患者研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)丘腦、腦干、下丘腦同時(shí)卒中時(shí)嗜睡程度深，預(yù)后差;當(dāng)卒中未累及下丘腦時(shí)，嗜睡持續(xù)時(shí)間短，預(yù)后優(yōu)于前者。下丘腦卒中時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腦脊液Orexin-A含量明顯減少，Orexin-A神經(jīng)元胞體受損，而后者僅Orexin-A投射通路受損，急性期含量下降，恢復(fù)期含量增加，嗜睡好轉(zhuǎn)快，表明下丘腦卒中引起Orexin-A下降是睡眠障礙及影響預(yù)后的重要因素。目前僅少量研究涉及下丘腦卒中與睡眠障礙的關(guān)系，具體機(jī)制尚需相關(guān)大規(guī)模研究予以明確。

2.4 額葉皮質(zhì)卒中與睡眠障礙

額葉皮質(zhì)卒中與睡眠障礙相關(guān)臨床研究較少，目前認(rèn)為失眠與其有關(guān)。Chen等[26]選取508例腦梗死患者并研究其失眠癥狀，發(fā)現(xiàn)額葉梗死在失眠患者中占12.4%，在無(wú)失眠患者中占6.8%，并且僅額葉梗死與失眠具有相關(guān)性。一項(xiàng)對(duì)192例外傷后局灶性大腦損傷的病例研究發(fā)現(xiàn)，中重度失眠癥患者最常見(jiàn)的損傷部位是左側(cè)額葉皮質(zhì)[27]。對(duì)正常人群使用腦電圖監(jiān)測(cè)顯示睡眠慢波優(yōu)先起源于左側(cè)前額皮質(zhì)并沿著扣帶回向后傳播，NREM期額內(nèi)側(cè)回、額中回、額下回、扣帶回慢波幅增加[28]。腦磁圖研究顯示N3期及REM期時(shí)額葉皮質(zhì)活躍程度明顯增加[29]。上述研究均表明前額皮質(zhì)參與睡眠的生理過(guò)程，推測(cè)前額皮質(zhì)損傷后破壞慢波，導(dǎo)致睡眠發(fā)生和維持困難，與額葉卒中后失眠癥狀有關(guān)。另有研究表明，額葉皮質(zhì)與情緒管理密切相關(guān)，額葉皮質(zhì)卒中后可引起抑郁狀態(tài)，而失眠在抑郁患者中很常見(jiàn)，因此研究額葉皮質(zhì)卒中與睡眠障礙時(shí)應(yīng)關(guān)注抑郁對(duì)失眠的影響[30]。

3 小結(jié)

PSSD的發(fā)生及臨床表現(xiàn)與卒中損傷部位有關(guān)，覺(jué)醒-睡眠周期的調(diào)節(jié)依賴于皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解剖和功能的完整性。不同部位卒中后Glu、GABA、Orexin等與睡眠-覺(jué)醒相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)含量及投射通路受阻均可導(dǎo)致PSSD的發(fā)生。PSSD作為腦卒中常見(jiàn)并發(fā)癥，應(yīng)盡早引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，及時(shí)識(shí)別并治療睡眠障礙有助于提高腦卒中患者生活質(zhì)量并改善預(yù)后。

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（收稿日期：2018-10-24? 本文編輯：羅喬荔）