研究醫(yī)學(xué)病毒學(xué)的目的是造福人類健康

潘鋒

以“科學(xué)促進(jìn)美好生活”為主題的2018世界生命科學(xué)大會去年10月27日至29日在北京舉行，大會由中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會、科學(xué)技術(shù)部主辦，中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會聯(lián)合體、中國生物技術(shù)發(fā)展中心承辦。通過“學(xué)術(shù)、智庫、產(chǎn)業(yè)、科普”相結(jié)合模式，精心組織了60個生物學(xué)和醫(yī)學(xué)各前沿領(lǐng)域的專業(yè)分論壇以及海峽兩岸暨港澳生命科學(xué)青年論壇等3個綜合性特色分論壇，同期圍繞干細(xì)胞研究、國際大科學(xué)計劃、疫苗研究、生物治療、人工智能、健康產(chǎn)業(yè)等舉辦中國生命科學(xué)領(lǐng)域重大成果展和豐富多彩的科普活動。包括多位諾貝爾獎獲得者在內(nèi)的400余位國內(nèi)外生命科學(xué)領(lǐng)域頂尖科學(xué)家，圍繞醫(yī)學(xué)與健康、農(nóng)業(yè)與食品安全、環(huán)境科學(xué)、生物技術(shù)與經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生政策等領(lǐng)域，開展了高水平學(xué)術(shù)交流和最新成果展示。

中國工程院院士、中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所侯云德教授在10月29日舉行的大會報告上，做了題為《人類病毒感染與免疫的特點(diǎn)及今后的研究策略》的主題演講。他介紹了病毒學(xué)發(fā)展歷史和病毒感染的免疫學(xué)特點(diǎn)，同時指出，控制病毒病是保持社會穩(wěn)定，經(jīng)濟(jì)發(fā)展，造福人類健康的重要保證。

侯云德院士是2017年度國家最高科學(xué)技術(shù)獎獲得者，從事科研工作數(shù)十載，科研成果根植于祖國大地和人民健康事業(yè)，為我國現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)和現(xiàn)代傳染病防控技術(shù)體系的奠基和發(fā)展作出了歷史性貢獻(xiàn)。

人類病毒學(xué)研究成績斐然

侯云德院士首先簡要回顧了病毒發(fā)現(xiàn)史。人們在埃及發(fā)現(xiàn)的木乃伊上發(fā)現(xiàn)，早在公元前3000年就有了天花病毒感染人類的記錄。1892年D.Ivanovsy 發(fā)現(xiàn)非細(xì)菌病原體感染煙草，1898年M.Beijerinck發(fā)現(xiàn)煙草化葉病毒，20世紀(jì)60年代到70年代，發(fā)現(xiàn)了只含有一種DNA或 RNA核酸類型的最小微生物，目前已有5000多種病毒的詳細(xì)描述。1971年發(fā)現(xiàn)類病毒，1981年到1983年間發(fā)現(xiàn)擬病毒，1982年發(fā)現(xiàn)朊病毒，2002年發(fā)現(xiàn)微生物基因的水平傳播和轉(zhuǎn)座子。到2014年科學(xué)界普遍認(rèn)為病毒是一種最為簡單的生物系統(tǒng)，每種病毒的大小都不盡相同，如痘病毒比較大;而且，病毒的基因組結(jié)構(gòu)也是多樣的。病毒分為DNA病毒或 RNA病毒兩種類型。DNA病毒科的雙鏈DNA病毒有痘病毒科、虹彩病毒科、皰疹病毒科、多瘤病毒科、乳頭瘤病毒科、腺病毒科、棒狀病毒科;單鏈DNA病毒有細(xì)小DNA病毒科等。RNA病毒也有雙鏈RNA病毒和單鏈RNA病毒，RNA病毒可以有包膜也可以沒有包膜。

侯云德院士介紹了醫(yī)學(xué)病毒學(xué)發(fā)展史上的重要進(jìn)展。1798年英國醫(yī)生愛德華-琴納（Edward Jinner ）發(fā)表了其對接種牛痘的研究成果，人類通過接種痘苗病毒活疫苗預(yù)防天花取得成功。1885年7月6日，路易·巴斯德給一個被瘋狗嚴(yán)重咬傷的9歲小男孩約瑟夫用一種通過兔脊髓反復(fù)傳代獲得的減毒狂犬病病毒，在右肋皮下連續(xù)接種 13 針，從而挽救了孩子的生命，因此狂犬疫苗獲得成功，疫苗也被認(rèn)為是預(yù)防病毒病最有效的方法。

進(jìn)入20世紀(jì)，醫(yī)學(xué)病毒學(xué)研究所取得的多項重要進(jìn)展為維護(hù)人類健康奠定了堅實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。1907年發(fā)現(xiàn)人類疣組織的無細(xì)胞超濾物也可以在人與人之間傳播。1911年發(fā)現(xiàn)呼吸道合胞病毒（RSV）。1933年分離出流感病毒。1937年研制成功黃熱病減毒活疫苗。1942年發(fā)現(xiàn)流感病毒具有對紅細(xì)胞的凝集作用。1942年發(fā)現(xiàn)第一個哺乳動物RNA腫瘤病毒。1943年創(chuàng)建體外培養(yǎng)和鑒定病毒新技術(shù)。1949年利用單層細(xì)胞培養(yǎng)成功脊髓灰質(zhì)炎病毒。1957年發(fā)現(xiàn)干擾素。1962年闡明了許多病毒的二十面體結(jié)構(gòu)。1967年闡明了類病毒本質(zhì)。1998年發(fā)現(xiàn)Nipah病毒腦炎。進(jìn)入21世紀(jì)，2001年發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致嬰幼兒肺炎的偏肺炎病毒;2005年發(fā)現(xiàn)Boca病毒致呼吸道感染;2012年發(fā)現(xiàn)中東呼吸道綜合征（MERS）。到2012年，艾滋病已經(jīng)從發(fā)現(xiàn)時的一種絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可預(yù)防的慢性病。2014年，美國CDC報道了西非Ebola出血熱流行。

侯云德院士說，在醫(yī)學(xué)病毒學(xué)研究史上，中國學(xué)者同樣做出了重要貢獻(xiàn)。1951年朱既明教授發(fā)現(xiàn)流感病毒非特異性β血凝抑制素。1996年何大一教授提出HAART治療艾滋病新療法。1997年袁國榮教授等首先發(fā)現(xiàn)禽流感病毒H5N1可感染人。2003年袁國榮教授、鐘南山教授最早描述了SARS流行。2009年薛瀾教授等在人類歷史上首次對H1N1流感大流行進(jìn)行人為干預(yù)并獲得成功。2013年李蘭娟教授、舒躍龍教授等發(fā)現(xiàn)禽感H7N9感染人類比H5N1的感染率高100倍。

必須重視病毒感染與免疫特點(diǎn)

侯云德院士說，充分掌握和了解病毒感染與免疫的特點(diǎn)十分重要。病毒僅能在活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制繁殖，因此研究病毒是如何感染進(jìn)入細(xì)胞的這一問題就顯得尤為重要，許多病毒感染與免疫的特點(diǎn)就是基于這一特性而引起的。病毒感染細(xì)胞的第一步是病毒的衣殼蛋白與宿主細(xì)胞的特異性受體相結(jié)合，然后發(fā)生內(nèi)吞作用病毒進(jìn)入細(xì)胞，有的在細(xì)胞漿內(nèi)形成內(nèi)胞，此時病毒依然被宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜包圍，病毒的基因物質(zhì)仍然不能進(jìn)入宿主細(xì)胞的胞漿內(nèi)。

侯云德院士說，基于病毒在細(xì)胞內(nèi)才能繁殖，因此細(xì)胞免疫在抗病毒中的作用是特別重要的。機(jī)體對病毒感染的第一道防線是天然免疫系統(tǒng)，病毒要在被感染的細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制和繁殖，首先要克服先天性免疫防御機(jī)制。如何識別細(xì)胞和進(jìn)入細(xì)胞，病毒感染與病原體相關(guān)分子模式和病原體相關(guān)模式識別受體是先天性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵成分，不同病毒通過不同受體進(jìn)入細(xì)胞中。人體細(xì)胞為了發(fā)現(xiàn)病毒等病原體，免疫系統(tǒng)裝備了病原體識別受體，這種識別是特異性的，這些受體是先天性免疫的關(guān)鍵成分，受體主要表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞上，如樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，但是也可在其他的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞上。目前發(fā)現(xiàn)病原體相關(guān)模式識別受體有四個家族，其中以TLR研究較為充分且比較重要，TLR受刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的某些成分包括：前炎性細(xì)胞因子、抗炎癥細(xì)胞因子、驅(qū)化因子受體、抗微生物分子等，TLR信號傳遞對增強(qiáng)抗原的攝取和遞呈十分重要。

侯云德院士介紹，急性病毒感染后最早的免疫反應(yīng)是產(chǎn)生干擾素，也是TLR受體受到刺激后最為重要的一類蛋白。它是宿主細(xì)胞對病原體，如病毒、細(xì)菌、寄生蟲或腫瘤細(xì)胞的一種反應(yīng)性蛋白，受病毒感染的細(xì)胞很快產(chǎn)生干擾素，干擾素產(chǎn)生后會很快被釋放到細(xì)胞外并與其他尚未被感染的細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，產(chǎn)生一系列抗病毒蛋白質(zhì)，使未被感染的細(xì)胞成為抗病毒狀態(tài)。干擾素信號傳遞主要是通過Jak-Stat系統(tǒng)，干擾素目前有三個型別，不同干擾素的抗病毒效果不同。我國科學(xué)家研究表明，IFN-α1是中國人群白細(xì)胞受到病毒刺激后所產(chǎn)生的主要一類干擾素亞型。

侯云德院士強(qiáng)調(diào)，病毒感染需要早期治療。當(dāng)急性病毒感染時，首先啟動的是先天性免疫反應(yīng)，其中最早的抗病毒反應(yīng)是干擾素的產(chǎn)生和NK細(xì)胞的激活。當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀時，病毒繁殖的高峰往往已經(jīng)過去，所以對急性病毒感染的治療要早，如達(dá)菲治療流感最佳時間在發(fā)病24小時以內(nèi)，超過48小時藥物就無效了。此外，病毒感染與免疫的一個重要特點(diǎn)是慢性持續(xù)性病毒感染與病毒基因的整合，慢性持續(xù)性病毒感染可持續(xù)終身。如EBV感染、水痘或帶狀皰疹病毒感染，幼年時的水痘在臨床痊愈后，病毒并沒有從機(jī)體中清除而是潛伏在神經(jīng)根，當(dāng)?shù)嚼夏陼r或機(jī)體的免疫系統(tǒng)受損時，就會復(fù)發(fā)出現(xiàn)帶狀皰疹的臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，部分病毒感染人之后病毒的基因組會整合到人的染色體中來完成病毒復(fù)制，如人類免疫缺陷病毒（HIV）就是這樣。在人類基因組計劃完成后有學(xué)者估計，有38%的人類基因組序列原始來源于祖先病毒基因組片段，并發(fā)現(xiàn)約有1%的序列是全內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒的序列。

侯云德院士說，病毒感染與癌癥存在一定關(guān)系，如肝炎病毒包括HBV、HCB與肝細(xì)胞癌相關(guān)，人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌等相關(guān)。病毒感染還與自身免疫性疾病有密切關(guān)系。一方面是有些病毒感染如風(fēng)疹病毒感染可引起依賴于胰島素的糖尿病，HSV-1感染后可引起感染后腦炎，水痘或帶狀皰疹病毒感染可引起嚴(yán)重的自身免疫性肝炎。另一方面，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，可以激活帶狀皰疹復(fù)發(fā)，或在自身免疫性疾病治療后可促使乙型肝炎病毒復(fù)發(fā)。來自西澳大利亞大學(xué)等的研究發(fā)現(xiàn)，慢性病毒感染可以促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生;另有研究發(fā)現(xiàn)，皰疹病毒科的巨細(xì)胞病毒（CMV）是一種常見的病毒感染，能引起健康人輕微流感樣癥狀，但對于免疫系統(tǒng)受損的人則可引起嚴(yán)重的疾病，發(fā)達(dá)國家有50%至80%的人感染過CMV，部分慢性CMV感染者誘發(fā)產(chǎn)生自身免疫性疾病。

侯云德院士特別提醒道，某些滅活病毒疫苗接種后，當(dāng)再遇到病毒感染時不僅沒有保護(hù)作用，還可引起依賴于抗體的免疫病理反應(yīng)，如登革熱滅活病毒疫苗，冠狀病毒滅活疫苗，麻疹病毒滅活疫苗等，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)某種新病毒后，如要立即研制滅活病毒疫苗需要十分小心，滅活病毒疫苗并非100%安全。此外需要注意的是，在宿主的先天性免疫和適應(yīng)性免疫壓力下，病毒自身在長期的適應(yīng)環(huán)境中可改變病毒的致病性。

病毒學(xué)未來研究方向

侯云德院士說，對所有的生命體來說，病毒基因組變異是絕對的，由此造成原有病毒還沒有得到很好控制且不斷發(fā)生變異，新病毒又陸續(xù)出現(xiàn)。1977年以來不斷有新病毒被發(fā)現(xiàn)，如1983年發(fā)現(xiàn)HIV，1989年發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒（HCV），1997年發(fā)現(xiàn)禽流感病毒H5N1， 2003年發(fā)現(xiàn)SARS病毒，2005年發(fā)現(xiàn)Boca病毒， 2010年我國多個省市發(fā)現(xiàn)新型布尼亞病毒，2013年發(fā)現(xiàn)新H7N9病毒，2015年首次發(fā)現(xiàn)與小腦癥有關(guān)的寨卡（Zika）病毒。新病毒爆發(fā)流行給人民生命健康帶來巨大威脅。以寨卡病毒為例，自2014年以來，美洲多個國家相繼發(fā)生寨卡病毒感染，歐洲、亞洲、大洋州等也有輸入病例報告。截至2016年1月26日，寨卡病毒已蔓延至全球40個國家和地區(qū)。同年1月28日世界衛(wèi)生組織公告稱，寨卡病毒在美洲呈“爆炸式”傳播，預(yù)計寨卡病毒可能在美洲感染300萬到400萬人，其中哥倫比亞感染人數(shù)已超過30000例。2016年2月9日，中國確認(rèn)首例輸入性寨卡病毒感染病例。

2018年12月4日，中國工程院等在北京聯(lián)合發(fā)布《全球工程前沿》報告，在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域研判的 Top9 工程研究前沿中就包括了“新發(fā)高致病病毒的發(fā)現(xiàn)及其疫情的預(yù)警與防控”。 報告認(rèn)為，隨著經(jīng)濟(jì)全球化的高速發(fā)展，高致病性病毒的發(fā)現(xiàn)及其疫情的預(yù)警和防控，成為全球關(guān)注的抗擊新發(fā)突發(fā)傳染病的研究重點(diǎn)之一。

報告指出，新發(fā)高致病病毒的發(fā)現(xiàn)及其疫情的預(yù)警與防控，是指針對于人類高致病性病毒所實(shí)施的分離鑒定及其疫情的實(shí)時監(jiān)測和防控策略的研究，最終達(dá)到及時發(fā)現(xiàn)、緊急預(yù)警和有效防治的目的。其關(guān)鍵科學(xué)問題包括：對相關(guān)病毒的鑒定、傳播途徑和致病性的評估、流行狀況的監(jiān)測預(yù)警以及相關(guān)疫苗和藥物等防治策略的研發(fā)等。目前，國際上對于新發(fā)病毒已建立了相對成熟的測序技術(shù)和生物信息學(xué)研究體系，可快速明確基因信息及種屬，并建立了預(yù)警監(jiān)測體系。通過病毒的分離或拯救等技術(shù)可及時獲得相關(guān)毒株，從而對其進(jìn)行病原學(xué)特征、傳播及感染特征和致病力等方面開展深入研究。近年來科學(xué)界在特異性抗體等蛋白類藥物和疫苗的研發(fā)技術(shù)方面取得了較大進(jìn)展，為患者緊急救治和疫情防控提供了有效手段。近期，國際社會攜手開啟了“全球病毒組計劃”，隨著技術(shù)的高速發(fā)展，人類對新發(fā)高致病性病毒的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)知、疫情的監(jiān)控和預(yù)警、以及防治策略的研究將會向更加精準(zhǔn)、更短時間內(nèi)完成和更加安全強(qiáng)效等方向發(fā)展。我國目前已建立了相對完善的病毒鑒定及公共衛(wèi)生監(jiān)控體系，并發(fā)展了“關(guān)口前移”等國際化預(yù)警策略，在防治技術(shù)上也建立了特色儲備。

侯云德院士認(rèn)為，當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的方向主要有信息醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)和5P醫(yī)學(xué)4個方向，未來病毒學(xué)研究要與這些醫(yī)學(xué)研究方向相結(jié)合。傳染病流行的三個基本環(huán)節(jié)，即發(fā)現(xiàn)和控制傳染源，切斷傳播途徑和增加敏感人群，依然是預(yù)防和控制病毒性傳染病的基本策略。在控制急性病毒病方面需要早期診斷、早期治療，病毒疫苗的研制應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮。在新發(fā)突發(fā)傳染病流行早期，醫(yī)學(xué)隔離應(yīng)當(dāng)是有效的，2009年H1N1流感大流行時就充分證明了這一點(diǎn)，對危重病例的積極治療是控制傳染源的一種有效方法。長期使用抗病毒藥物將不可避免地出現(xiàn)耐藥性，需要引起重視。對慢性病毒感染一定要清除受病毒感染的細(xì)胞，免疫治療將發(fā)揮重要作用。對某些病毒病的重癥患者治療，由于先天性免疫的過度反應(yīng)，治療細(xì)胞因子潮是必要的。侯云德院士最后說：“我學(xué)習(xí)病毒學(xué)已經(jīng)有58年了，研究醫(yī)學(xué)病毒學(xué)的目的是什么呢？就是在于改造世界，控制病毒病，保持社會穩(wěn)定，經(jīng)濟(jì)發(fā)展，造福人類?！?/p>

專家簡介

侯云德，中國工程院院士，現(xiàn)任國家“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項技術(shù)總師，中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所教授。曾任中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所所長、中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部主任、副院長等職。在分子病毒學(xué)研究和基因工程藥物研發(fā)方面取得了巨大成就，率先研發(fā)出國際獨(dú)創(chuàng)、我國首個基因工程藥物（國家I類新藥）—重組α1b 型干擾素，實(shí)現(xiàn)了我國基因工程藥物從無到有的“零”的突破，推動了我國基因工程藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，作為項目第一完成人獲1993年國家科技進(jìn)步獎一等獎?；蚬こ趟幬锊粌H已應(yīng)用于上千萬患者的臨床治療，而且成功替代了國際進(jìn)口產(chǎn)品并產(chǎn)生數(shù)十億人民幣的經(jīng)濟(jì)效益，對中國現(xiàn)代傳染病防控技術(shù)體系建設(shè)做出了卓越貢獻(xiàn)，布局建立了多部門、多領(lǐng)域、覆蓋全國的傳染病檢測平臺和監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，將我國新發(fā)突發(fā)傳染病防控技術(shù)和能力提升到國際先進(jìn)水平。