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    苦黃栓的制備與刺激性評價

    2019-04-27 06:28:14韓潤萍劉志東皮佳鑫王舒雅劉博纓常夢春
    天津中醫(yī)藥大學學報 2019年2期
    關鍵詞:栓劑陰道炎基質(zhì)

    韓潤萍,劉志東,皮佳鑫,王舒雅,劉博纓,常夢春

    (1.天津中醫(yī)藥大學天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培訓基地,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術教育部工程研究中心,天津 301617)

    陰道炎是一種很常見的婦科疾病,分為霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、細菌性陰道炎(非特異性陰道炎),常見癥狀為白帶增多,陰道灼熱瘙癢等,嚴重影響著女性的身心健康[1]。如果不能及時治療,會導致以下危害:影響夫妻生活,造成不孕,誘發(fā)宮頸糜爛,甚至引起宮頸癌惡疾,影響胎兒發(fā)育等[2]。從中醫(yī)角度看,陰道炎的發(fā)病機制在于肝腎陰虛,肝郁氣滯,濕熱下注[3]。除此之外,不良習慣或過度清潔,免疫力低下和絕經(jīng)后內(nèi)分泌失調(diào)等因素也可引發(fā)陰道炎。中醫(yī)治療陰道炎以驅(qū)除濕熱之邪為主[4]??帱S栓處方由苦參,兒茶,黃柏,紫草及冰片組成??鄥⒂幸志饔?,可殺死陰道滴蟲,對濕熱下注及帶下色黃效果明顯;兒茶有活血散瘀、生肌止血、收濕的功效;黃柏有清熱燥濕、瀉火解毒及抑菌的功效;紫草有抑菌消炎、活血解毒的作用;冰片有清熱止痛、消腫解毒的作用。本課題組擬制備中藥婦科栓劑苦黃栓,并考察其陰道給藥的安全性。

    1 材料與方法

    1.1 實驗動物 初成年SD大鼠,雌性,體質(zhì)量(180~200)g,北京華阜康生物科技股份有限公司提供,合格證號SCXK(京)2009-0004。

    1.2 儀器 JA2103N千分之一電子天平(上海民橋),加熱磁力攪拌(德國IKA集團),RBY-4融變時限檢查儀(天津藥典標準儀器廠),美國Millipore去離子水機。

    1.3 藥品與試劑 聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯(南京威爾化工有限公司),聚乙二醇1500(南京威爾化工有限公司),聚乙二醇1000(南京威爾化工有限公司),SUPPOCIRENAS50(上海嘉法獅貿(mào)易有限公司提供),SUPPOCIRE BS2X(上海嘉法獅貿(mào)易有限公司提供);混合藥粉(藥廠提供),冰片(藥廠提供),乙酸乙酯(分析純),兒茶素標準品(中國食品藥品檢定研究院,其量以97.2%計,批號110877-201203),兒茶對照藥材(中國藥品生物制品檢定研究院,批號121397-200401),甲醇(天津市康科德科技有限公司,色譜純),三氯甲烷(天津市江天化工技術有限公司,分析純),甲酸(天津市化學制劑批發(fā)公司,分析純),去離子水,生理鹽水(中國大冢制藥有限公司)。

    1.4 方法

    1.4.1 苦黃栓的制備工藝 加熱基質(zhì)(80℃)至完全融化,于50℃,以600 r/min的轉速攪拌約5 min;加入已混勻的藥粉,于50℃,以600 r/min的轉速攪拌5 min至均勻;再加入研細且過80目篩的冰片粉,于50℃,常壓條件下,以600 r/min的轉速攪拌5 min至均勻;注模,室溫冷卻。

    1.4.2 苦黃栓的基質(zhì)篩選 考察的油溶性基質(zhì)有SUPPOCIRE NAS50、SUPPOCIRE BS2X??疾斓乃苄曰|(zhì)有聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯(S40)、聚乙二醇1500(PEG 1500)及聚乙二醇1000(PEG 1000)。分別采用油溶性基質(zhì)與水溶性基質(zhì)制備苦黃栓,以制備外觀光滑完整,色澤均勻,硬度適宜,融變時限符合中國藥典規(guī)定的苦黃栓。

    栓劑的硬度評分等級:--(軟);-(較軟);0(適中);+(較硬);++(硬)。

    1.4.3 兒茶的薄層色譜鑒別 取苦黃栓2粒,置具塞錐形瓶內(nèi),在90℃水浴中加熱融化,取出,趁熱加入乙酸乙酯100 mL,充分振搖,放冷,置4℃的冰箱內(nèi)20 min,取出,濾過,于5 mL濾液內(nèi)加入2 mL去離子水,上層液作為供試品溶液。稱取兒茶素標準品,加入甲醇,制成每1 mL含有2 mg的溶液,作為標準品溶液。稱取兒茶對照藥材0.2 g,加甲醇10 mL,浸漬20 min,濾過,濾液作為對照藥材溶液。吸取上述供試品溶液、標準品溶液及對照藥材溶液各2μL,分別點于同一硅膠G薄層板上,以三氯甲烷-甲醇-甲酸(20∶5∶2)為展開劑,展開,取出,晾干,噴以5%香草醛硫酸溶液,在105℃加熱至斑點顯色清晰[5]。

    1.4.4 SUPPOCIRE NAS50基質(zhì)苦黃栓的大鼠陰道黏膜刺激性研究 健康的SD雌性大鼠40只,按隨機數(shù)字表法隨機分為4組,每組10只,分別為空白組(不給藥)、低劑量組[30 mg/(只·次)]、中劑量組[60 mg/(只·次)]及高劑量組[120 mg/(只·次)],連續(xù)給藥7 d,每日2次。每日觀察并記錄大鼠狀態(tài)、陰道及外陰是否有充血、紅斑或水腫和分泌物等情況,第8天處死,分離陰道組織,肉眼觀察陰道黏膜是否有紅腫、破潰、出血及分泌物等情況,10%甲醛溶液固定陰道樣本,脫水、浸蠟、包埋、切片、蘇木精-伊紅(HE)染色,顯微鏡下進行病理學檢查及分析[8-10]。

    1.4.4.1 病理切片評價標準 根據(jù)黏膜層鱗狀上皮、角化層的完整性,基底細胞的狀態(tài)及炎癥細胞的浸潤情況進行評價。

    0級:低倍鏡下黏膜層鱗狀上皮及角化層完整清晰,基底細胞未見增生;高倍鏡下黏膜層未見或偶見1~2個炎癥細胞,黏膜下見少量炎癥細胞浸潤。

    1級:低倍鏡下黏膜層鱗狀上皮及角化層基本完整,<1/3區(qū)域角化層變薄或基底細胞呈增生狀態(tài);高倍鏡下黏膜層可見3~8個炎癥細胞,黏膜下見少量炎癥細胞浸潤。

    2級:低倍鏡下黏膜層鱗狀上皮及角化層連續(xù)性較好,>1/3區(qū)域角化層變薄、缺失或基底細胞呈增生狀態(tài);高倍鏡黏膜層可見較多(8~20個)炎癥細胞或黏膜層變薄,黏膜下見較多炎癥細胞浸潤。

    3級:低倍鏡下黏膜層鱗狀上皮及角化層連續(xù)性較差,<1/3區(qū)域角化層缺失及表皮脫落壞死;高倍鏡下黏膜層可見大量(>20個)炎癥細胞浸潤,黏膜上皮細胞壞死脫落,黏膜下見大量炎癥細胞浸潤。

    4級:低倍鏡下黏膜層鱗狀上皮及角化層連續(xù)性差,>1/3區(qū)域角化層缺失及表皮脫落壞死;高倍鏡下黏膜層見大量(>20個)炎癥細胞浸潤,黏膜上皮細胞壞死脫落,黏膜下見大量炎癥細胞浸潤。

    1.4.4.2 統(tǒng)計方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件,Kruskal-Wallis H秩和檢驗進行統(tǒng)計分析。

    2 結果

    2.1 基質(zhì)的篩選 分別選擇SUPPOCIRE NAS50、SUPPOCIREBS2X及聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯(S40)、聚乙二醇1 500、聚乙二醇1 000為基質(zhì)時,所制栓劑的評價結果見表1。

    由表1可知,選用SUPPOCIRE為苦黃栓的基質(zhì)時,栓劑偏硬,融變時限符合藥典規(guī)定。當選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯(S40)為基質(zhì)時,栓劑較軟,融變時限偏長;選用PEG 1500為基質(zhì)時,栓劑硬度適中,融變時限偏長;選用PEG 1000為基質(zhì)時,栓劑軟,融變時限短。綜合考慮,采用SUPPOCIRENAS50作為苦黃栓的基質(zhì)。

    2.2 兒茶的薄層色譜鑒別 為初步建立苦黃栓的質(zhì)量標準,進行了兒茶的薄層色譜鑒別。在與對照品色譜和對照藥材色譜相應的位置上,供試品色譜顯相同顏色的熒光斑點,陰性無干擾。見圖1。

    2.3 大鼠陰道黏膜刺激性實驗

    2.3.1 解剖前后直觀結果 連續(xù)給藥3 d后,每天第2次給藥時,可發(fā)現(xiàn)高劑量組部分大鼠有少量藥栓殘留;連續(xù)給藥7 d期間,除上述情況外,未見充血、紅斑或水腫現(xiàn)象。

    表1 苦黃栓的評價結果

    第8天解剖取材,可見,高劑量組大鼠出現(xiàn)微量藥物殘留3例,腔道發(fā)干2例;中劑量組出現(xiàn)腔道發(fā)干1例;未見紅腫、破潰、出血現(xiàn)象。

    2.3.2 病理切片分析

    2.3.2.1 顯微鏡下分析 空白組:黏膜層細胞結構清晰完整,未見明顯炎癥細胞浸潤。低劑量組:黏膜層細胞形態(tài)結構正常,未見明顯異常。中劑量組:黏膜層結構完整清晰,細胞形態(tài)結構正常,未見明顯炎癥細胞浸潤。高劑量組:黏膜層結構較完整,但局部散在點狀上皮細胞脫落。見圖2。

    圖2 大鼠陰道病理切片顯微鏡(HE,×400)

    2.3.2.2 病理切片評級 按“1.4.3.1”項下的方法進行評級分析,結果見表2。

    2.3.2.3 統(tǒng)計學分析 4組大鼠陰道病理切片評級結果差異性比較,采用非參數(shù)檢驗,得到χ2=0.337,P>0.05,無統(tǒng)計學差異。

    表2 各組大鼠陰道病理切片評級結果

    統(tǒng)計學分析中,各組兩兩比較的P值見表3。P值均大于0.05,表示各組間無統(tǒng)計學差異。

    表3 各組兩兩比較的P值

    3 討論

    陰道給藥有見效快、療效好、生物利用度高和不良作用少的優(yōu)點[9],是一種非創(chuàng)傷治療方式。臨床上多采用西藥栓劑為陰道炎患者治療,雖可以得到良好效果,但很難從根本上治愈病癥[10]。長期使用的患者容易對藥物產(chǎn)生耐藥性或依賴性[11],使得病情反復發(fā)作,且可引發(fā)嚴重的陰道炎并發(fā)癥,重者導致陰道內(nèi)菌群失衡,較大影響女性患者的生活質(zhì)量和身體健康[12]。純中藥制劑苦黃栓具有清熱解毒,燥濕殺蟲及生肌之功效,其作用溫和,直接作用于病患處,針對性強,對機體內(nèi)環(huán)境干擾少,可用于陰道炎的治療。

    基質(zhì)賦予栓劑外形,對制劑中藥物的釋放和吸收有一定的影響[13]。馬慧平等[14]研究了3種不同基質(zhì)苯巴比妥栓劑的藥物動力學,結果有顯著性差異。筆者采用SUPPOCIRENAS50作為基質(zhì)以制備苦黃栓,將進一步研究其動物體內(nèi)的藥物動力學。

    除藥效之外,陰道給藥藥物的刺激性試驗受到了越來越多的重視[15-16]。本實驗中,各給藥組大鼠陰道均無紅腫,破潰及出血現(xiàn)象;解剖后,高劑量組大鼠有微量藥物殘留現(xiàn)象,無其他異常;低倍及高倍鏡下觀察病理切片,各組大鼠陰道黏膜層結構完整清晰,細胞形態(tài)正常,未見明顯炎癥細胞浸潤,統(tǒng)計學分析表明,給藥組與空白組之間無顯著差異。以上可得,苦黃栓為純中藥制劑,對大鼠陰道黏膜無明顯刺激性,安全性較好,其臨床藥效待進一步研究。

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