2014—2018年度國家自然科學(xué)基金中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目情況分析

殷玉琨，吳美平，陳少清，陳 婷，劉 寧，畢明剛

（1.國家癌癥中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海200071；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350122；4.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；5.山西中醫(yī)藥大學(xué)，太原 030619；6.國家自然科學(xué)基金委員會，北京 100081）

隨著發(fā)病率和死亡率的增加，腫瘤已成為中國人主要死亡原因，基于中國中央癌癥登記處獲得的基于人口的登記處的高質(zhì)量數(shù)據(jù)分析，2015年中國出現(xiàn)4 292 000例新的癌癥病例和2 814 000例癌癥死亡，是一個重大的公共衛(wèi)生問題[1]。在國家自然科學(xué)基金（以下簡稱“科學(xué)基金”）資助框架下，腫瘤領(lǐng)域一直是申請的熱點，其獲資助項目數(shù)占中醫(yī)學(xué)整體資助比重約為6～11%。本文對2014—2018年度的科學(xué)基金中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域的面上項目、青年科學(xué)基金、地區(qū)科學(xué)基金項目（簡稱“面青地項目”）的資助情況進行分析，以期為該領(lǐng)域的研究者提供參考。

1 2014—2018年度中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目總體情況

2014—2018年度中醫(yī)學(xué)面青地項目共收到申請19 523項，其中1 968項獲資助，資助經(jīng)費共120 053萬元；其中腫瘤領(lǐng)域收到申請1854項，資助267項，資助經(jīng)費10 959萬元，分別占中醫(yī)學(xué)科歷年申請、資助數(shù)及總經(jīng)費的9.50%、9.00%和9.13%（2015年及之后為直接經(jīng)費）。5年間，中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目的數(shù)量、經(jīng)費與該學(xué)科整體資助情況變化趨勢基本一致。由于申請量的逐年增加，雖然中醫(yī)學(xué)及中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域的中標(biāo)項目數(shù)在增加或穩(wěn)定，但中標(biāo)率在逐年下降，表1-3，圖1。

表1 2014—2018年度中醫(yī)學(xué)及中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域申請項目數(shù)

表2 2014—2018年度中醫(yī)學(xué)及中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目數(shù)

從獲得資助的依托單位來看，前10家以中醫(yī)藥類大學(xué)為主，也有3所綜合性醫(yī)科大學(xué)及1家綜合性中醫(yī)院，說明在中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域研究實力較強的單位還是集中于大學(xué)，見表4。

表3 2014—2018年度中醫(yī)學(xué)及中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助金額萬元

圖1 2014—2018年度中醫(yī)學(xué)及中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助率

表4 2014—2018年度中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目數(shù)前10位依托單位

從中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域獲資助項目的學(xué)科代碼分布來看，主要分布在H2708（中醫(yī)內(nèi)科）、H2709（中醫(yī)外科）、H2704（治則與治法）、H2718（中醫(yī)針灸）、H2711（中醫(yī)婦科）等，見圖2。

2 2014—2018年度中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目研究特點分析

圖2 2014—2018年度中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目代碼分布

2.1 從臨床需求出發(fā)，緊貼臨床實際問題 分析中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目的疾病譜，主要集中在發(fā)病率或死亡率較高的病種上：肺癌50項（發(fā)病率和死亡率第1位），肝癌48項（發(fā)病率第4位，死亡率第3位），腸癌39項（發(fā)病率和死亡率第5位），乳腺癌39項（女性發(fā)病率第1位，死亡率第5位），胃癌28項（發(fā)病率和死亡率第2位）[1]，見圖3。獲資助項目數(shù)最高的肺癌的發(fā)病率及死亡率均占惡性腫瘤的首位，2015年中國新發(fā)及死亡人數(shù)分別為73.33萬及50.93萬，肺癌是最危害人類生命健康的惡性腫瘤；而中國作為肝炎大國，肝癌的發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)超國際平均水平，2015年新發(fā)及死亡分別為46.61及34.37萬。另外，中國腸癌、胃癌等消化道腫瘤發(fā)病率及死亡率也較高。中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域的研究熱點與臨床疾病的發(fā)病率密切相關(guān)，科研與臨床結(jié)合密切，國家自然科學(xué)基金委的資助方向，體現(xiàn)了國家對重大疾病研究的支持力度。

圖3 2014—2018年度中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目數(shù)前5位病種

從獲資助項目的研究方向上來看，除大部分研究針對中醫(yī)藥抗腫瘤外，還集中在抗腫瘤轉(zhuǎn)移（61項）、逆轉(zhuǎn)化療、靶向藥物耐藥（22項）、截斷逆轉(zhuǎn)癌前病變（17項）、改善化療骨髓抑制（12項）、抑制癌痛（10項）、改善放射損傷（7項）及其他。在臨床中，有腫瘤患者因疾病或自身原因不能進行西醫(yī)治療的，往往求助于中醫(yī)，單純中醫(yī)抗腫瘤，已顯示出諸多療效。目前西醫(yī)治療腫瘤，在手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等結(jié)束后，患者往往陷入一個“等待療效”的階段，而中醫(yī)重視預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，截斷逆轉(zhuǎn)癌前病變，契合了“未病先防，既病防變”的“治未病”思想。西醫(yī)治療腫瘤，化療、放療、靶向治療往往有副作用大、易耐藥等缺點，臨床中，常以中醫(yī)輔助以增效、減毒、增敏。通過上述中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域研究方向的分析，充分體現(xiàn)了中醫(yī)的優(yōu)勢及特色，從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，科學(xué)研究闡釋作用機理，最終為臨床服務(wù)。

2.2 復(fù)方是干預(yù)手段的主體，單體、針灸等治療手段豐富 中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域的資助項目以中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤的機制研究為多。復(fù)方是中醫(yī)臨床治療的主要手段，也是中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤相關(guān)研究項目的主體，占中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目的78.63%（184項）。從治則治法來看，活血化瘀、扶正固本、解毒祛邪等出現(xiàn)頻率較高。在復(fù)方中，自擬復(fù)方所占比例最大。雖然中醫(yī)古籍中對腫瘤即有描述及治法，但隨著飲食結(jié)構(gòu)等生活方式的變化，腫瘤的臨床表現(xiàn)亦有所不同，中醫(yī)醫(yī)家隨之總結(jié)經(jīng)驗，在古方的基礎(chǔ)上進行創(chuàng)新，自擬復(fù)方，或古方新用，以解決在臨床中出現(xiàn)的新問題，并在臨床總結(jié)的經(jīng)驗上，進行機制的研究。見圖4。

圖4 2014—2018年度中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域主要干預(yù)手段

2.3 研究熱點緊扣腫瘤領(lǐng)域研究前沿 在中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助的研究中，較多集中在治則治法抗腫瘤治療的作用機理和腫瘤中醫(yī)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)研究。近5年該領(lǐng)域資助項目的研究多以細(xì)胞信號通路為切入點，研究中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤及其并發(fā)癥的作用機制，共141項，占52.81%。近年來現(xiàn)代腫瘤學(xué)領(lǐng)域的部分研究熱點也出現(xiàn)在中醫(yī)抗腫瘤的研究中，如腫瘤微環(huán)境、非編碼RNA、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤免疫、自噬、炎癌轉(zhuǎn)化、血管生成、腫瘤干細(xì)胞、外泌體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。此外，運用大數(shù)據(jù)、循證醫(yī)學(xué)等研究方法進行名老中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、中醫(yī)療效分析也已涌現(xiàn)。見圖5。

圖5 2014—2018年度中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域主要研究熱點

腫瘤微環(huán)境（TME）是腫瘤細(xì)胞生活的特殊環(huán)境，由腫瘤間質(zhì)、鄰近的各種組織細(xì)胞、微血管、多種免疫細(xì)胞和免疫分子組成[2]。腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，改變腫瘤的微環(huán)境，腫瘤生長則可受到抑制[3]。在2011年Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg在Cell發(fā)表的綜述中，介紹了近10年腫瘤學(xué)研究中的熱點領(lǐng)域及其進展，并將原有的腫瘤細(xì)胞6大特征擴增到10個，新增的特征腫瘤微環(huán)境[4]。

腫瘤微環(huán)境已經(jīng)成為抗腫瘤研究的熱點，在近5年國家自然科學(xué)基金中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域資助項目中，與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的研究有26項，主要集中于兩個方面：一是以中醫(yī)理論知識闡釋腫瘤免疫微環(huán)境[6]、炎性微環(huán)境[7]、乏氧微環(huán)境[8]等與中醫(yī)的陰陽、證候[9]、病因病機等的相關(guān)性；二是以腫瘤微環(huán)境為切入點研究中醫(yī)抗腫瘤轉(zhuǎn)移[10]、新生血管[11]等的機制，研究的對象主要為復(fù)方（個別為中藥有效部位/成分），涉及免疫微環(huán)境、炎性微環(huán)境、血管微環(huán)境、缺氧微環(huán)境眾多方面等。分析原因，首先中醫(yī)藥理論對疾病的病因病機的認(rèn)識特點在于“整體性”“平衡性”，與腫瘤微環(huán)境的病理特征相似[5]，兩者有著較好的相關(guān)性。其次，中藥作用機制的“多組分、多層次、多靶點”的特點亦與腫瘤微環(huán)境相契合。同時近年來，中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)培養(yǎng)了較強的研究隊伍，有鑒于此，今年國家自然科學(xué)基金設(shè)立了“腫瘤微環(huán)境與中醫(yī)證候相關(guān)性及相應(yīng)治則治法的生物學(xué)基礎(chǔ)研究”的重點項目立項領(lǐng)域。

腫瘤的免疫治療是一種旨在激活人體免疫系統(tǒng)，希望依靠自身免疫機能殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織的抗癌療法，與以往的手術(shù)、化療、放療、靶向治療不同，該方法針對的靶標(biāo)不是腫瘤細(xì)胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)[12-16]。中醫(yī)腫瘤學(xué)的扶正祛邪理論與腫瘤免疫學(xué)的理論有不謀而合之處。從近5年中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域立項情況來看，有20項研究進行了中醫(yī)藥或者針刺通過對NK細(xì)胞、Treg/Th17免疫失衡、免疫微環(huán)境及近年來臨床、科研中大熱的PD-1/PD-L1等熱點的研究，闡釋中醫(yī)藥及針灸抗腫瘤的作用機制。其中，中藥復(fù)方的選擇以扶正類為主，如四君子湯、溫陽散結(jié)湯等。

非編碼RNA亦是近年來腫瘤領(lǐng)域的研究熱點，非編碼RNA是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA由基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，根據(jù)轉(zhuǎn)錄后形成的RNA長度，可分為＜200 nt的短鏈非編碼RNA與＞200 nt的長鏈非編碼RNA（lncRNA）。目前研究較熱的有miRNA[14]、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、ceRNA[包括mRNA、假基因（Pseudogene）]和環(huán)狀RNA（circRNA））[15]等。lncRNA與miRNA之間存在著相互調(diào)控關(guān)系，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療發(fā)揮重要作用。從近5年中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域的資助項目來看，21項研究中，涉及miRNA最多，lncRNA次之。同時，近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中藥湯劑含有穩(wěn)定的植物miRNA，并且是有效成分[18]，相關(guān)的研究推動了以miRNA為切入點的中藥抗腫瘤機制研究。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化作為生理病理現(xiàn)象，以得到間充質(zhì)干細(xì)胞特性、喪失上皮細(xì)胞特性為主要特征，是腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的重要證據(jù)[16]。在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，代表上皮細(xì)胞間緊密連接的胞膜蛋白—E-鈣黏蛋白mRNA表達(dá)降低，而代表間質(zhì)細(xì)胞間的連接蛋白-N-鈣黏蛋白、波形蛋白mRNA表達(dá)升高[17]。從近5年中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域的資助項目來看，有20項研究了中醫(yī)藥作用于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，成為并列第3位的研究熱點。分析獲資助的項目，其研究主要集中于消化系統(tǒng)腫瘤，其選方用藥主要以扶正祛邪為主。

自噬、炎癌轉(zhuǎn)化、血管生成、腫瘤干細(xì)胞、外泌體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等研究熱點在中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域出現(xiàn)率也較高，其研究角度及干預(yù)措施顯示出中醫(yī)特色，并與前沿領(lǐng)域相結(jié)合。

綜上所述，腫瘤領(lǐng)域作為中醫(yī)學(xué)科資助項目數(shù)量排名靠前的疾病領(lǐng)域，近年資助項目數(shù)量、經(jīng)費和研究隊伍相對穩(wěn)定。研究項目多從發(fā)病率高、死亡率高、中醫(yī)藥療及優(yōu)勢效確切的臨床問題出發(fā)，以前沿科學(xué)問題作為切入點，引進和應(yīng)用新的技術(shù)方法，以揭示中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤疾病的效應(yīng)機制為主要目標(biāo)，取得了重要進展。