腹腔熱灌注化療對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌預(yù)后影響的Meta分析▲

陶利華 李云云 李 飛 肖正華 張曉靜 林 英 羅堂淑

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶市 402160，電子郵箱：taolihua92@163.com)

卵巢癌是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率高，5年生存率僅20%左右[1]，60%～70%的患者在系統(tǒng)治療后的5年內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。目前對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，治療的主要原則是在緩解癥狀、改善生活質(zhì)量的前提下盡可能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。ROC病灶可為單發(fā)病灶和多發(fā)病灶，對(duì)于單發(fā)病灶的ROC患者可選擇再次手術(shù)治療；但對(duì)于多發(fā)病灶的患者，二次手術(shù)存在手術(shù)難度大、效果欠佳、并發(fā)癥多等問(wèn)題，而再次化療則可出現(xiàn)副反應(yīng)大、療效差、耐藥等情況。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是目前用于卵巢癌尤其是ROC的新型治療方案，其將化療、熱療、腹腔灌注相結(jié)合，能夠增加機(jī)體對(duì)化療藥物的敏感性，并促進(jìn)藥物的吸收和代謝，可提高腹腔內(nèi)的藥物濃度和生物利用度[3-4]。HIPEC已成熟應(yīng)用于卵巢癌患者的治療且療效確切[5-6]。本研究運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)估HIPEC治療ROC患者的效果，旨在為ROC的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、維普和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年11月。采用主題詞和自由詞聯(lián)合檢索，主要檢索詞有recurrent ovarian neoplasms、recurrent ovarian cancer、relapse ovarian neoplasms、relapse ovarian cancer、HIPEC、hyperthermic intraperitoneal chemotherapy、復(fù)發(fā)性卵巢癌、腹腔熱灌注化療等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)于HIPEC治療ROC的公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)，不限制語(yǔ)言。(2)研究對(duì)象：為治療后經(jīng)病理確診為卵巢癌的多發(fā)患者，且無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等全身性或系統(tǒng)性疾病影響治療效果。(3)干預(yù)組ROC患者接受HIPEC和(或)全身靜脈化療、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，對(duì)照組患者接受全身靜脈化療和(或)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。(4)結(jié)局指標(biāo)包含ROC患者治療后的總生存期(overall survival,OS)。(5)提供生存期的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)以及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，或提供轉(zhuǎn)換為HR及95%CI的詳細(xì)數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象合并其他惡性腫瘤或?yàn)殂K敏感性患者；(2)CT、彩超、MRI等輔助檢查提示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)無(wú)對(duì)照組的單臂研究；(4)文獻(xiàn)觀察重點(diǎn)不是HIPEC；(5)正在進(jìn)行或重復(fù)發(fā)表的研究；(6)數(shù)據(jù)不完整、記錄不完整的研究；(7)以會(huì)議摘要形式發(fā)表的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后閱讀全文確定是否納入。交叉核對(duì)篩選結(jié)果，若有分歧則討論解決。資料提取內(nèi)容包括：(1)研究題目、第一作者姓名、出版年限、地區(qū)；(2)納入患者的病例數(shù)、基本情況及干預(yù)措施；(3)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Newcastle-Ottawa量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。從研究對(duì)象的選擇、可比性和結(jié)局3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總共9分，0～4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由第3名研究者審核，如有分歧，共同協(xié)商解決，排除低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用HR及95%CI為OS的效應(yīng)量指標(biāo)。如原始文獻(xiàn)報(bào)告中有HR及95%CI，則直接提?。蝗缥恼轮形磮?bào)告HR及95%CI，則依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[7-8]中的方法進(jìn)行替換。采用I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50%和(或)P>0.10，提示各研究間異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%和(或)P<0.10，則提示各研究間異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若HR>1，表示HIPEC是縮短ROC患者OS的危險(xiǎn)因素；若HR<1則表示HIPEC是改善ROC患者OS的保護(hù)因素；若HR=1，則HIPEC與ROC患者的OS無(wú)關(guān)。繪制漏斗圖描述發(fā)表偏倚，采用Egger檢驗(yàn)定量評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)629篇，查重后剩余367篇；閱讀題目和摘要后剩余63篇；閱讀全文排除57篇，最終納入6篇文獻(xiàn)[9-14]，共405例患者。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 各文獻(xiàn)發(fā)表年份、地區(qū)間無(wú)聯(lián)系。其中2篇文獻(xiàn)[12，14]質(zhì)量評(píng)分為7分，其余4篇[9-11，13]均為8分。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 HIPEC對(duì)ROC患者OS的影響 各研究間異質(zhì)性較小(I2=0，P=0.545),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示HIPEC是改善ROC患者OS的保護(hù)因素(P<0.001，HR=0.48，95%CI:0.32，0.71)。見(jiàn)圖1。

圖1 HIPEC對(duì)ROC患者OS影響的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 漏斗圖各點(diǎn)分布均勻，基本對(duì)稱，Begg檢驗(yàn)顯示P=0.452，見(jiàn)圖3。Egger檢驗(yàn)顯示B=-1.047，SE=1.402，t=-0.750，P=0.497，95%CI(-4.942，2.848)。

圖3 OS-HR的漏斗圖

3 討 論

目前臨床上主要采用化療聯(lián)合手術(shù)的綜合方案治療ROC患者，但其手術(shù)難度大，治療效果欠佳，預(yù)后差。盡管大部分ROC患者對(duì)鉑類藥物敏感，但鉑類藥物的有效性可隨使用次數(shù)的增加而逐漸降低[15]。隨著科學(xué)技術(shù)及手術(shù)技巧的進(jìn)步，靶向治療[16]、姑息性放療[17]及再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[18]均被用于ROC患者的綜合治療，但患者整體預(yù)后仍不理想。廣泛的腹膜種植是卵巢癌最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)形式[19]。HIPEC是將化療藥物與腹腔灌注液混合加熱，持續(xù)恒溫灌入患者腹腔內(nèi)，并維持一定的時(shí)間，從而殺死腹腔內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞。因此，HIPEC被廣泛應(yīng)用于卵巢癌、胃腸道腫瘤患者的化療。

目前，多項(xiàng)研究表明HIPEC可以改善ROC患者整體預(yù)后。其中Spiliotis等[9]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，HIPEC組的平均生存期為26.7個(gè)月，而非HIPEC組僅為13.4個(gè)月；而其他相關(guān)研究[10-11]也均表明HIPEC可以改善ROC患者的生存預(yù)后的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，HIPEC可以改善ROC患者的OS(P<0.001)，與上述研究結(jié)果相似。HIPEC改善ROC患者預(yù)后的主要機(jī)制為：(1)熱療可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性與通透性[20]；(2)藥物可直接作用于腫瘤細(xì)胞，僅需少量藥物即可達(dá)到有效濃度，減少了藥物的使用量，進(jìn)入全身血液循環(huán)的藥物量少，進(jìn)行減少了藥物的不良反應(yīng)；(3)腹腔大部分藥物通過(guò)門靜脈系統(tǒng)吸收，可有利于殺滅肝臟內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶。

雖然多數(shù)研究顯示HIPEC可以改善ROC患者的生存預(yù)后[9-10,14]，但其在臨床上的應(yīng)用仍有一定限制：(1)HIPEC需要高精度控溫的設(shè)備，且對(duì)操作技術(shù)及人員方面有較高的要求；(2)HIPEC的藥物和劑量沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前主要有鉑類、抗生素類、氟尿嘧啶、抗癌生物堿類等；(3)不良反應(yīng)使患者難以堅(jiān)持治療。

綜上所述，采用HIPEC可以改善ROC患者的預(yù)后。但本研究也存在一定的局限性：(1)納入的研究多數(shù)為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚，影響研究的證據(jù)強(qiáng)度；(2)納入研究的化療方案及隨訪時(shí)間不完全相同，臨床分期也有差異，存在一定的臨床異質(zhì)性；(3)部分文獻(xiàn)沒(méi)有提供HR和95%CI，需要根據(jù)生存曲線推算，數(shù)據(jù)的提取會(huì)產(chǎn)生一定的異質(zhì)性。故本研究的結(jié)論還需大量隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。