林小梅 韋燕 龔建忠

【摘要】 兒童鼻咽癌在兒童惡性腫瘤中占比1%～2%，發(fā)病率較低，以遺傳易感性為主要發(fā)病特征。在初診時(shí)，多數(shù)患兒實(shí)施放化療綜合治療，但由于兒童生長(zhǎng)發(fā)育尚不成熟，機(jī)體處于新陳代謝旺盛階段，組織器官敏感性較高，正常組織耐受劑量較低，使得兒童更易出現(xiàn)放射性損傷。目前我國(guó)在兒童鼻咽癌治療中，對(duì)于其的研究較少，故本次研究針對(duì)兒童鼻咽癌治療措施、療效、并發(fā)癥等展開綜述，為臨床探索更多、更好的治療途徑，為鼻咽癌患兒謀取更多的福音。

【關(guān)鍵詞】 兒童 鼻咽癌 治療進(jìn)展 研究

[Abstract] Nasopharyngeal carcinoma in children account for 1%-2% of the malignant tumors in children， and the incidence rate is low， with genetic susceptibility as the main feature. At the initial diagnosis， most of the children were treated with radiotherapy and chemotherapy. However， due to the immature growth and development of children， the body is in the stage of metabolic hyperplasia， the sensitivity of tissues and organs is high， and the normal tissue tolerated dose is low， making children more susceptible to radiation injury. At present， there are few studies on the treatment of nasopharyngeal carcinoma in children in China. Therefore， this study reviews the treatment measures， curative effects and complications of nasopharyngeal carcinoma in children， so as to explore more and better treatment approaches for clinical practice and seek more benefits for children with nasopharyngeal carcinoma.

[Key words] Children Nasopharyngeal carcinoma Treatment progress Research

First-authors address： Guigang Peoples Hospital， Guigang 537100， China

鼻咽癌屬于臨床常見病、多發(fā)病，其是指發(fā)生于鼻咽腔頂部、鼻咽腔側(cè)壁的一種惡種腫瘤，是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率在耳鼻喉科惡性腫瘤占首位，臨床常以涕中帶血、鼻塞、聽力下降、耳悶堵感、頭痛、復(fù)視等為主，對(duì)患者生活質(zhì)量與身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。兒童鼻咽癌雖臨床較罕見，其發(fā)病率呈地域性分布，我國(guó)東南亞、地中海盆底、南方最為常見[1]。其中，鼻咽癌多發(fā)于鼻側(cè)壁與鼻咽頂后壁，初發(fā)癥狀以頭痛、鼻塞、耳鳴等為主[2-4]。目前，因兒童鼻咽癌發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，臨床多以單純化療或是放療治療為主。此治療方法，5年生存率在50%左右[5-7]。隨著臨床對(duì)兒童鼻咽癌的深入研究，發(fā)現(xiàn)綜合治療可有效提高5年生存率[8]。本次研究主要針對(duì)兒童鼻咽癌治療方案進(jìn)行研究，為臨床提供借鑒，現(xiàn)闡述如下。

1 兒童鼻咽癌病學(xué)特征

臨床統(tǒng)計(jì)表明，兒童鼻咽癌占兒童惡性腫瘤的1.5%左右，男童發(fā)病率高于女童，且發(fā)病中位年齡在13歲，且發(fā)病年齡分布呈現(xiàn)雙峰性，即10～20歲為第一個(gè)發(fā)病高峰期，40～60歲為第二個(gè)高峰期[9]。同時(shí)不同地區(qū)兒童鼻咽癌構(gòu)成比例不同，此病癥的發(fā)生與發(fā)展與環(huán)境、種族等有關(guān)[10]。鼻咽癌種族、地理分布呈易感性，即對(duì)環(huán)境與遺傳等因素有著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，隨著空間與時(shí)間的推移及改變，兒童鼻咽癌發(fā)病率通過(guò)以上指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[11]。由此可知，兒童鼻咽癌發(fā)病因素相對(duì)恒定，故遺傳易感性是引起兒童鼻咽癌的主在因素。香港Dai等[12]對(duì)中國(guó)南方地區(qū)的161例鼻咽癌組織及895例對(duì)照組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序研究，該研究最終確定巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體（macrophage stimulating 1 receptor，MST1R）為鼻咽癌遺傳易感基因，MST1R介導(dǎo)的信號(hào)通路和鼻咽癌的早期發(fā)?。ā?0歲）有關(guān)。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)13例鼻咽癌出現(xiàn)MST1R致病雜合子突變型，其中53.8%的患者年齡<20歲，結(jié)果提示MST1R的突變與鼻咽癌早期發(fā)病有關(guān)。

2 兒童鼻咽癌特點(diǎn)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，非高發(fā)區(qū)成人鼻咽癌病理類型分化型角化癌、病理類型角化癌發(fā)病率較高，但對(duì)于兒童鼻咽癌而言，非高發(fā)區(qū)、高發(fā)區(qū)多數(shù)以非角化未分化型為主，由此可知，發(fā)病原因與基因易感遺傳性、EB病毒、環(huán)境因素等有關(guān)[13]。此外，兒童鼻咽癌診斷時(shí)，約有90%的患兒為局部晚期，而成人局部晚期鼻咽癌發(fā)生率為60%～70%[14]。因此，臨床應(yīng)重視兒童鼻咽癌治療方案，特別是當(dāng)患兒同時(shí)出現(xiàn)兩種臨床表現(xiàn)時(shí)，需實(shí)施EB病毒檢測(cè)或是鼻咽纖維鏡進(jìn)行排查。雖然局部晚期病例較多，但兒童鼻咽癌治療后臨床效果整體優(yōu)于成人。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，10年總生存期可達(dá)78%，無(wú)病生存期達(dá)75%[15]。

3 兒童鼻咽癌治療措施

3.1 藥物治療

兒童鼻咽癌對(duì)化療藥物具有較高的敏感度，早期治療時(shí)，多采用單純放射治療，局部晚期者，多用放化療綜合治療干預(yù)。臨床發(fā)現(xiàn)，放化療聯(lián)合治療，相較于單純放療，可有效提高局部晚期鼻咽癌患兒的生存率[16]。其中誘導(dǎo)化療是常用化療方案，以鉑類藥物為主。但回顧臨床研究，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療聯(lián)合放化療（同步），可取得顯著的治療效果，如順鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶等作為局部晚期治療方案等，安全性良好[17]。同期化療方案是通過(guò)放療增強(qiáng)敏感性與細(xì)胞毒藥物對(duì)全身效應(yīng)的影響，從而實(shí)現(xiàn)根除局部病灶與轉(zhuǎn)移病灶的目的。輔助化療方案包括抗病毒治療、化療治療等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，兒童鼻咽癌的發(fā)生與發(fā)展與EB病毒感染有著密切的關(guān)系，經(jīng)規(guī)范治療后，EB病毒感染轉(zhuǎn)陰者預(yù)后效果顯著，由此可知，采用干擾素β對(duì)EB病毒陽(yáng)性的兒童鼻咽癌患者具有較高的細(xì)抗細(xì)胞毒性效應(yīng)[18]。且對(duì)于兒童鼻咽癌患者而言，通過(guò)干擾素β輔助治療后，還可提高患者機(jī)體免疫能力，消除化療耐藥性微小殘留病灶。

3.2 放射治療

兒童鼻咽癌與成人鼻咽癌特點(diǎn)相近，且兒童鼻咽癌對(duì)放射治療具有較高的敏感性，同時(shí)放射治療也是兒童鼻咽癌的首選方案。雖然兒童鼻咽癌多為局部晚期，但治療效果優(yōu)于成人。因此，在兒童鼻咽癌治療中，準(zhǔn)確把握好治療時(shí)間與治療劑量，保證療效的同時(shí)減少對(duì)正常組織照射劑量，從而減輕放射性損傷，提高兒童鼻咽癌治療效果與生存質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)治療目的[19-21]。在放射治療過(guò)程中，年齡超過(guò)10歲者，以50～72 Gy為宜，而10歲以下者，總劑量需在此基礎(chǔ)上減少5%～10%[22]。隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，多項(xiàng)研究結(jié)果表明，IMRT可對(duì)鼻咽癌病灶的劑量分布具有較高的靶區(qū)適型性，且可對(duì)周圍正常組織起到保護(hù)作用，已取代了傳統(tǒng)的常規(guī)放療方式，成為兒童鼻咽癌放療的優(yōu)選方式[23-25]。

3.3 轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性鼻咽癌治療方案

目前，對(duì)于轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性兒童鼻咽癌而言尚無(wú)令人滿意的治療方案，隨著臨床對(duì)轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性兒童鼻咽癌治療方案的深入研究，明確探索新的高效低毒化療方案與新的療法，是現(xiàn)下治療轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性兒童鼻咽癌最常見的主法之一[26-27]。

3.4 手術(shù)治療

因鼻咽癌解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，易侵犯咽旁間隙、顱底、鼻腔與鼻竇等。但對(duì)于部分局限鼻咽癌的復(fù)發(fā)病灶，可以通過(guò)鼻咽救援手術(shù)，對(duì)化療不敏感部位進(jìn)行手術(shù)治療，以此來(lái)提高治療效果[23-26]。

3.5 治療并發(fā)癥

兒童鼻咽癌放射治療晚期損傷包括口干、慢性鼻竇炎、牙齒損傷、內(nèi)分泌功能紊亂、聽力下降、頸部軟組織纖維化、放射性腦病、第二原發(fā)癌等。內(nèi)分泌功能紊亂主要表現(xiàn)為垂體功能降低、生長(zhǎng)停滯、甲狀腺功能降低及不育等。部分兒童鼻咽癌患者可獲得長(zhǎng)期生存，但如何減少其放療毒性，提高患兒生活質(zhì)量是非常重要的研究方向。阿米福汀作為一種廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑，可有效保護(hù)正常細(xì)胞，但卻不影響放化療的療效。在NCCN指南及ASCO中被推薦為頭頸部腫瘤放射治療保護(hù)劑。其中兒童使用阿米福汀的安全性、有效性及良好的耐受性已被臨床研究證實(shí)。Anacak等[27]在兒童頭頸部腫瘤的放療過(guò)程中，采用阿米福汀同步放療皮下注射，結(jié)果提示其不影響放療效果，同時(shí)安全性及耐受性良好。因此在美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組ARAR0331方案中，常規(guī)推薦阿米福汀在兒童頭頸部腫瘤放療中使用，其療效及安全性亦得到證實(shí)。

3.6 鼻咽癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移治療

目前，針對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性兒童鼻咽癌尚無(wú)令人滿意的治療措施，探索新的高效、低毒化療方案與新的化療方案已成為目前臨床重要的研究方案。但由于兒童鼻咽癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移治療措施臨床缺乏相應(yīng)的研究與試驗(yàn)，故在治療過(guò)程中，多數(shù)采用成人治療指南。臨床報(bào)道指出，在鼻咽癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移治療中，姑息化療治療疾病控制率可達(dá)93.6%、治療總有效率可達(dá)78.9%[28]。且在三期鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移治療中，GP姑息化療方案可延長(zhǎng)患者生存期，同時(shí)還可降低風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明此治療方案具有更持久、更有效的抗癌作用[29-31]。

兒童鼻咽癌是一種罕見的腫瘤，其具有獨(dú)特的流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)，臨床診斷分期需參考成人鼻咽癌方式。在治療過(guò)程中，綜合治療可作為局部晚期鼻咽癌主要治療方式，且放療中可首先IMRT。在治療的同時(shí)應(yīng)關(guān)注治療所帶來(lái)的毒副反應(yīng)，如何更加有效地保護(hù)患兒的生理機(jī)能及提高后期生活質(zhì)量值得臨床進(jìn)一步探討。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)是兒童鼻咽癌治療失敗的主要原因，故臨床應(yīng)加大新型療法的探索，以此來(lái)提高兒童鼻咽癌治療效果。

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（收稿日期：2019-06-13） （本文編輯：桑茹南）