腎細(xì)胞癌立體定向體部放療的研究進(jìn)展

綜述 審校

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常見的腎臟惡性腫瘤，其發(fā)病率正在逐年增加［1］，全世界患者有超過(guò)14萬(wàn)例/年死于RCC［2］。部分和根治性腎切除術(shù)是非轉(zhuǎn)移性RCC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但對(duì)部分因高齡及臨床并發(fā)癥而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）作為一種非侵入性治療方式，可能比其他侵入性替代治療更有優(yōu)勢(shì)。SBRT 對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性RCC 有較好的局部控制（local control，LC）率，不良反應(yīng)較為輕微，可控制腫瘤進(jìn)展并延長(zhǎng)無(wú)法手術(shù)患者的生存期。本文分析SBRT的放射生物學(xué)特征、不良反應(yīng)和安全性，并對(duì)SBRT應(yīng)用于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性RCC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SBRT計(jì)劃和實(shí)施要點(diǎn)

SBRT 采用現(xiàn)代影像技術(shù)，正確發(fā)現(xiàn)靶區(qū)及精確定位，將較多非共面的、動(dòng)態(tài)或靜態(tài)的射線束空間聚焦，形成高度適形、梯度陡峭的劑量分布，在較少的次數(shù)內(nèi)（1～10次）對(duì)腫瘤給予高劑量的照射（通常單次劑量＞8.0～20.0 Gy），徹底殺死腫瘤細(xì)胞，對(duì)周圍正常組織的損傷亦較小。SBRT利用圖像引導(dǎo)放療（im?age-guided radiation therapy，IGRT）功能的直線加速器和復(fù)雜的放療計(jì)劃軟件，執(zhí)行增強(qiáng)CT/MRI/PET 等多模式的圖像配準(zhǔn)和高精度的放療劑量分布。因器官在治療過(guò)程中的運(yùn)動(dòng)（如呼吸、腸胃蠕動(dòng)）和分次治療間的位移誤差（如治療擺位誤差、腫瘤縮小等），實(shí)施IGRT技術(shù)可使目標(biāo)病灶獲得精準(zhǔn)治療。

SBRT需通過(guò)控制呼吸動(dòng)度的呼吸門控技術(shù)和靶區(qū)定位技術(shù)等，實(shí)現(xiàn)靶區(qū)的準(zhǔn)確照射，如利用腹壓來(lái)減少呼吸動(dòng)度、根據(jù)患者呼吸的特定時(shí)相進(jìn)行門控治療、主動(dòng)呼吸控制、植入金標(biāo)追蹤腫瘤技術(shù)、采用四維CT測(cè)量和治療整個(gè)腫瘤移動(dòng)范圍等技術(shù)。

2 SBRT的放射生物學(xué)特征

2.1 放療敏感性遵循的量-效原則

RCC傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種放療抵抗性腫瘤，Ning等［3］研究顯示，RCC 細(xì)胞株A498 和Caki-1 為放療敏感性細(xì)胞株，放療敏感性指標(biāo)a/β 比值較低，分別為2.6和6.9。該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)a/β比值較小時(shí)，大劑量分割放療遵循量-效原則，即提高劑量可提高療效的生物學(xué)特征，同時(shí)還能降低周圍正常組織的長(zhǎng)期毒副反應(yīng)，并證明單次高劑量照射可使細(xì)胞死亡率增加。另有研究顯示［4］，根據(jù)危險(xiǎn)器官的耐受性及毒副反應(yīng)，SBRT 劑量可分割為30～40 Gy/3～5 次。上述研究結(jié)果為增加腫瘤照射劑量，從而提高LC 提供了依據(jù)。腫瘤細(xì)胞的存活與增值直接依賴于血液供應(yīng)，而SBRT被證實(shí)直接作用于腫瘤血管。單次高劑量SBRT 造成的血管內(nèi)皮損傷和隨之造成的腫瘤微環(huán)境紊亂可能極大阻礙放療損傷的修復(fù)［5］。

2.2 SBRT的遠(yuǎn)隔效應(yīng)

放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，被認(rèn)為是由于局部放療引起系統(tǒng)免疫效應(yīng)，從而控制未經(jīng)照射的腫瘤負(fù)荷。一項(xiàng)單臂可行性研究中［6］，對(duì)RCC 患者的原發(fā)病灶行SBRT，與未經(jīng)處理的RCC 患者相比，行SBRT 后RCC患者原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶中的鈣網(wǎng)蛋白、腫瘤相關(guān)抗原（TAA）表達(dá)增加，增殖性T 細(xì)胞百分比更高，提供了RCC 行SBRT 治療后免疫調(diào)節(jié)的證據(jù)。Xie 等［7］報(bào)道1例轉(zhuǎn)移性RCC患者同時(shí)對(duì)原發(fā)病灶行SBRT和PD-1 抑制劑pembrolizumab 治療，治療后僅2.2 個(gè)月轉(zhuǎn)移病灶就獲得完全緩解。該報(bào)道表明晚期RCC可能受益于局部行SBRT 聯(lián)合PD-1 抑制劑治療，為晚期RCC 患者進(jìn)行SBRT 聯(lián)合生物免疫治療提供了參考。Van de Walle 等［8］對(duì)1例轉(zhuǎn)移性RCC患者的頸部轉(zhuǎn)移病灶行姑息性常規(guī)放療，在治療后的幾個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)未對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤和皮下結(jié)節(jié)行放療但卻發(fā)生腫瘤消退的現(xiàn)象，這種遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 SBRT應(yīng)用RCC治療的現(xiàn)狀

3.1 SBRT對(duì)轉(zhuǎn)移性RCC的治療

因相當(dāng)數(shù)量的轉(zhuǎn)移性RCC患者不能行手術(shù)治療，替代療法如SBRT成為關(guān)注的焦點(diǎn)。常規(guī)放療后癌細(xì)胞再增殖起始時(shí)間多在3～5周后，SBRT的高劑量低分割照射多在1～2周內(nèi)完成治療，可避免癌細(xì)胞的加速再增殖，有利于提高LC。多項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，SBRT對(duì)轉(zhuǎn)移性RCC 治療具有高的LC 率、總生存（overall survival，OS），并且不良反應(yīng)較輕（表1）［9-15］。

表1 SBRT對(duì)轉(zhuǎn)移性RCC患者的治療

3.2 SBRT對(duì)原發(fā)性RCC的治療

多項(xiàng)回顧性和前瞻性研究分析了SBRT對(duì)不能手術(shù)的原發(fā)性RCC患者的影響，結(jié)果顯示治療后LC率高且不良反應(yīng)輕（表2）［16-26］。Siva等［27］對(duì)223例原發(fā)性RCC患者行SBRT后顯示，4年LC率、癌癥特異性生存率和OS率分別為97.8%、91.9%和70.7%。Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為35.6%，Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為1.3%。Siva等［28］在2012年對(duì)3項(xiàng)前瞻性和7項(xiàng)回顧性研究中的126例不能手術(shù)的原發(fā)性RCC患者分析發(fā)現(xiàn)，行SBRT后平均LC率高達(dá)93.9%（84%～100%），不良反應(yīng)較輕，Ⅰ～Ⅱ級(jí)輕微不良事件的平均發(fā)生率為21.4%（0～93%），Ⅲ級(jí)及以上重度不良事件發(fā)生率為3.8%（0～19%），結(jié)果表明SBRT對(duì)原發(fā)性RCC有較高的LC率和較輕的不良反應(yīng)。對(duì)于RCC，SBRT作為一項(xiàng)非侵入性治療方式可能比射頻消融或冷凍消融等侵入性治療方式更有優(yōu)勢(shì)。

表2 SBRT對(duì)原發(fā)性RCC患者的治療

3.3 SBRT應(yīng)用于RCC的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

對(duì)于不能手術(shù)的RCC 患者，SBRT 是一項(xiàng)非侵入性、方便、精準(zhǔn)且使療效增益的治療手段。目前，因臨床預(yù)后數(shù)據(jù)有限，設(shè)計(jì)一項(xiàng)大規(guī)模、多機(jī)構(gòu)合作，行單獨(dú)以及聯(lián)合SBRT 在RCC 患者中的臨床試驗(yàn)是非常重要的。該臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)收集完善的臨床數(shù)據(jù)、制定合理的分割劑量、監(jiān)測(cè)患者的預(yù)后及不良反應(yīng)等，以證實(shí)SBRT 的長(zhǎng)期安全性，并應(yīng)制定一系列充分評(píng)估腎臟功能的方法，如實(shí)驗(yàn)室檢查、生物標(biāo)記物、定量的影像學(xué)檢查和（或）常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查；獲得SBRT 對(duì)生存質(zhì)量的影響，及與其他治療方式相比的SBRT成本-效益數(shù)據(jù)。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，手術(shù)作為RCC 標(biāo)準(zhǔn)治療方式有較好的LC率和臨床預(yù)后，雖低分割高劑量SBRT可提高RCC患者的LC率、OS率、PFS率，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低，但SBRT能否替代手術(shù)治療還需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)RCC 的SBRT 劑量分割以及預(yù)后評(píng)估方式尚無(wú)統(tǒng)一指南，進(jìn)一步評(píng)估SBRT在RCC中的治療方案和長(zhǎng)期安全性亟需進(jìn)行更多的前瞻性試驗(yàn)。