厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭患者的臨床療效及其對炎性因子、自主神經(jīng)功能的影響研究

鄧飛，邢風(fēng)雷，吳娟鴿

心血管疾病多發(fā)于老年人群，近年來隨著我國人口結(jié)構(gòu)逐漸失衡，心血管疾病患病人數(shù)逐漸增加，已嚴(yán)重威脅到居民生命安全［1］。慢性心力衰竭（CHF）患者心臟儲備能力差，當(dāng)情緒波動較大、嚴(yán)重感染或過度勞累時可發(fā)病，若未得到及時救治則可導(dǎo)致患者死亡，故CHF的治療是目前醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一［2-4］。螺內(nèi)酯為常用利尿劑，其藥理作用維持時間長，但其藥效緩慢且利尿作用較弱；厄貝沙坦為常用降壓藥，生物利用度高且不受進(jìn)食影響，作用維持時間長。本研究旨在探討厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的臨床療效及其對炎性因子、自主神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年6月青海省中醫(yī)院收治的CHF患者90例，均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》［5］中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級者；（2）未采用厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他心臟疾病或肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病者；（2）近1個月內(nèi)接受過相關(guān)治療者；（3）對本研究所用藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組45例。對照組患者中男23例，女22例；年齡42～80歲，平均年齡（55.6±5.4）歲；NYHA分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級15例，Ⅳ級12例。觀察組患者中男24例，女21例；年齡39～78歲，平均年齡（53.3±5.7）歲；NYHA分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級19例，Ⅳ級11例。兩組患者性別（χ2=1.585）、年齡（t=1.267）、NYHA分級（u=1.508）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)青海省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用常規(guī)治療，包括地高辛強(qiáng)心、呋塞米利尿、單硝酸異山梨酯片擴(kuò)血管治療等。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予厄貝沙坦片〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130049〕口服，150 mg/次，1次/d；螺內(nèi)酯片（國藥集團(tuán)武漢中聯(lián)四藥藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H42020343）口服，40 mg/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中的心血管藥物臨床指導(dǎo)原則對治療效果進(jìn)行評價：治療后臨床癥狀完全消失，NYHA分級改善2級，肺部啰音消失或明顯減少，血壓、心率恢復(fù)至參考范圍為顯效；治療后臨床癥狀明顯改善，NYHA分級改善1級，肺部啰音減少，血壓、心率有好轉(zhuǎn)為有效；治療后癥狀及NYHA分級無改善或出現(xiàn)加重，血壓、心率穩(wěn)定性差為無效。

1.3.2 血壓及心率 分別于治療前后檢測兩組患者血壓及心率，采用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計(jì)測量3次血壓，取均值；用示指、中指和無名指的指端按住腕部動脈搏動處計(jì)數(shù)心率，時間60 s，計(jì)數(shù)2次取均值。

1.3.3 炎性因子 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心12 min（離心半徑10 cm），留取上清液，置于-80 ℃環(huán)境下冷凍待測；采用放射免疫法檢測白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），采用日立7600全自動生化分析儀檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.3.4 心率變異性（HRV）指標(biāo) 采用超聲心動圖和24 h動態(tài)心動圖檢測兩組患者治療前后HRV指標(biāo)，包括頻域指標(biāo)〔包括高頻功率（HF）、低頻功率（LF）〕和時域指標(biāo)〔包括24 h正常竇性RR間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、正常相鄰RR間期差值的均方根（rMSSD）〕，檢查過程中注意囑患者放松。

1.3.5 心功能指標(biāo) 分別于治療前后采用心臟彩超檢測兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測腦鈉肽（BNP），所用儀器為雅培I2000化學(xué)發(fā)光儀。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.992，P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者治療前后血壓、心率比較 治療前兩組患者收縮壓、舒張壓、心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓、心率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后炎性因子比較 治療前兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前后血壓、心率比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and heart rate between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血壓、心率比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and heart rate between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） 心率（次/min）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45147±10 134±9 102±9 85±6 107±1382±11觀察組 45 146±9 123±10 103±9 75±5 105±1276±11 t值 0.499 5.293 0.328 9.485 0.683 2.555 P 值 0.619 ＜0.01 0.744 ＜0.01 0.497 0.012

2.4 兩組患者治療前后HRV指標(biāo)比較 治療前兩組患者HF、 LF、SDNN、rMSSD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者HF、 LF、SDNN、rMSSD高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者LVEDD、LVESD、LVEF、BNP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者LVEDD、LVESD短于對照組，LVEF高于對照組，BNP低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表 5）。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，高鉀血癥1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；觀察組患者出現(xiàn)高鉀血癥1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.2%；上述不良反應(yīng)均經(jīng)對癥治療后得到控制，未影響治療進(jìn)程和效果。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.262，P＞0.05）。

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） TNF-α（μg/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 42.23±5.68 14.11±1.89 1.98±0.26 1.65±0.24 10.36±1.83 8.81±1.16觀察組 45 43.01±5.47 9.32±1.25 2.01±0.31 1.43±0.21 10.45±1.93 6.31±1.06 t值 0.664 14.180 0.497 4.628 0.227 10.673 P 值 0.509 ＜0.01 0.620 ＜0.01 0.821 ＜0.01

表4 兩組患者治療前后HRV指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of heart rate variability between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后HRV指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of heart rate variability between the two groups before and after treatment

注：HF=高頻功率，LF=低頻功率，SDNN=24 h正常竇性RR間期標(biāo)準(zhǔn)差，rMSSD=正常相鄰RR間期差值的均方根

組別 例數(shù) HF（ms2） LF（ms2） SDNN（ms） rMSSD（ms）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 69.9±5.4 73.4±5.2 161.5±11.0 179.3±9.9 80.2±7.0 94.23±10.8 25.5±6.0 30.5±6.8觀察組 45 70.4±4.7 94.7±7.4 160.9±11.3 231.4±12.5 81.5±7.0 114.4±10.4 26.0±6.1 38.4±7.4 t值 0.396 15.813 0.226 21.934 0.827 9.024 0.446 5.266 P 值 0.693 ＜0.01 0.822 ＜0.01 0.411 ＜0.01 0.656 ＜0.01

表5 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，BNP=腦鈉肽

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%） BNP（n/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 64.3±5.4 59.1±5.3 54.2±4.9 46.1±4.9 33.1±6.0 41.8±6.0 636.5±335.3 489.3±223.5觀察組 45 65.1±5.4 51.3±5.0 55.1±4.7 41.1±4.0 33.0±6.4 49.0±7.3 625.2±401.5 368.4±186.3 t值 0.660 7.290 0.916 5.359 0.092 5.136 0.145 2.787 P值 0.511 ＜0.01 0.362 ＜0.01 0.927 ＜0.01 0.885 0.007

3 討論

CHF是一種慢性進(jìn)行性疾病，主要由心肌收縮功能異常導(dǎo)致心輸出量不足所致［7］，是導(dǎo)致心血管疾病患者死亡的主要原因［8］。有研究表明，CHF的主要發(fā)病機(jī)制是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活［9］，進(jìn)而刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成，釋放醛固酮，產(chǎn)生水、鈉潴留，提高腎小管對Na＋的重吸收率，增加細(xì)胞外液量，收縮血管，增加心室負(fù)荷，導(dǎo)致心力衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）是CHF常規(guī)治療藥物，能有效阻斷腎素-血管緊張素Ⅰ，但2型血管緊張素Ⅱ受體（AT2）與醛固酮常產(chǎn)生逃逸現(xiàn)象［10］。醛固酮受體拮抗劑（ARA）是繼ACEI和β受體阻滯劑之后對CHF患者神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)生阻斷作用并能降低病死率的藥物［11］。

螺內(nèi)酯屬于ARA，其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，可通過阻斷Na+-K+與Na+-H+交換而對醛固酮產(chǎn)生拮抗，減少醛固酮的逃逸現(xiàn)象［12］。螺內(nèi)酯不僅能排鈉、利尿、消腫，還可抑制膠原合成，減輕心肌纖維化，從而改善患者心功能。厄貝沙坦是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體抑制劑，可與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ1型受體（AT1）產(chǎn)生特異性拮抗作用，進(jìn)而抑制AngⅡ引起的血管收縮、醛固酮分泌、水鈉潴留和心肌重構(gòu)［13］，同時抑制緩激肽降解，避免持續(xù)性干咳和血管性水腫的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，說明厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的療效確切。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓低于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯對CHF患者的降壓效果較佳。

hs-CRP是微生物入侵、組織損傷等因素引起的炎性反應(yīng)刺激機(jī)體由肝細(xì)胞合成的急性時相蛋白，機(jī)體在炎性細(xì)胞浸潤下，白細(xì)胞釋放的內(nèi)源性遞質(zhì)（如IL-6等）會對肝細(xì)胞產(chǎn)生刺激，加速hs-CRP合成。有研究表明，隨著hs-CRP水平升高，心血管疾病的發(fā)病率和病死率隨之升高，心功能分級亦隨之升高［14-15］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP低于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯可有效降低CHF患者炎性因子水平［16］。

HRV是評價心臟自主神經(jīng)功能的常用指標(biāo)，HRV降低提示迷走神經(jīng)活動降低和/或交感神經(jīng)功能增強(qiáng)、心肌電處于較不穩(wěn)定狀態(tài)、心室顫動閾值降低、惡性心律失常和/或心源性猝死發(fā)生風(fēng)險升高。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者HF、LF、SDNN、rMSSD高于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯能有效改善CHF患者自主神經(jīng)功能。

研究表明，NYHA分級與LVEDD、LVESD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)［17］。BNP是一種由心肌細(xì)胞合成，具有生物活性的天然激素，其主要表達(dá)于心室，可反映心功能情況，還可通過調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）合成而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用，當(dāng)心室壓力負(fù)荷過大時BNP水平升高，其對診療CHF具有重要意義［16］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者LVEDD、LVESD短于對照組，LVEF高于對照組，BNP低于對照組，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯可有效改善CHF患者心功能，分析其作用機(jī)制可能與厄貝沙坦抑制血管收縮、降低醛固酮釋放，螺內(nèi)酯抗纖維化、改善心臟舒張功能有關(guān)［12-13］。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的安全性較高，未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF患者的療效確切，可有效改善患者心功能、自主神經(jīng)功能，降低炎性因子水平，有利于減輕炎性反應(yīng)并控制疾病進(jìn)展，且安全性較高，具有一定臨床應(yīng)用價值；但本研究樣本量較小且為單中心研究，故結(jié)果結(jié)論仍需聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。