小牛血去蛋白提取物注射液治療缺血性腦卒中的臨床療效及其對同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體水平的影響

王敏，李玉華，王寶英，余大蓮，余小龍

缺血性腦卒中是臨床上急癥之一，近年來隨著人口老齡化進程加劇、人們生活飲食習(xí)慣改變，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢［1］。目前，治療腦卒中主要目的是改善腦組織缺血癥狀，恢復(fù)受損神經(jīng)元，提高患者生活自理能力［2］。小牛血去蛋白提取物注射液由多種游離氨基酸及其他成分組成，具有保護腦細(xì)胞作用［3］。本研究旨在探討小牛血去蛋白提取物注射液治療缺血性腦卒中的臨床療效及其對同型半胱氨酸（Hcy）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年2月青海省中醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者102例，均符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)?。唬?）發(fā)病時間在12 h內(nèi)；（3）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分7～22分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心力衰竭、心律失常等心血管疾病者；（2）合并嚴(yán)重肝、腎、肺等重要臟器功能障礙者；（3）伴有腫瘤等顱內(nèi)占位性病變者；（4）存在凝血功能異?；虺鲅氛?；（5）伴精神異常、意識不清或配合度低者；（6）近2周內(nèi)曾接受過細(xì)胞活化藥物治療者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組51例。對照組患者中男27例，女24例；年齡45～76歲，平均年齡（56.8±6.6）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）19.3～28.5 kg/m2，平均BMI（24.2±2.4）kg/m2。觀察組患者中男26例，女25例；年齡46～75歲，平均年齡（56.7±6.5）歲；BMI 19.1～28.3 kg/m2；平均BMI（23.9±2.5）kg/m2。兩組患者性別（χ2=0.039）、年齡（t=0.077）、BMI（t=0.618）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)青海省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予控制血糖、血脂、血壓及鎮(zhèn)靜、降低顱內(nèi)壓、抗血小板聚集、糾正水電解質(zhì)失衡、改善微循環(huán)等常規(guī)治療。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小牛血去蛋白提取物注射液（哈爾濱圣康生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20045887）30 ml+0.9%氯化鈉溶液250 ml，靜脈滴注，1次/d；注意小牛血去蛋白提取物注射液不應(yīng)與其他藥物混合注射。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)》中腦卒中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)評價臨床療效［5］，痊愈：治療后癥狀、體征均恢復(fù)正常，且NIHSS評分降低＞90.0%；顯效：治療后癥狀、體征好轉(zhuǎn)，NIHSS評分降低81.0%～90.0%；有效：治療后癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，NIHSS評分降低70.0%～80.0%；無效：治療后癥狀、體征改善不明顯，NIHSS評分降低＜70.0%。

1.3.2 Hcy、CRP及D-二聚體水平 分別于治療前及治療2周后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血6 ml并置于2支乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，其中一管加入促凝劑，3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用循環(huán)酶法檢測Hcy水平，試劑盒由寧波美康生物科技股份有限公司提供；采用免疫比濁法檢測CRP水平，試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司提供，所用儀器均為日立7600全自動生化儀。另一管加入枸櫞酸鈉抗凝劑0.2 ml，處理步驟同上，留取血漿，采用膠乳增強免疫比濁法檢測D-二聚體水平，所用儀器為BE全自動血凝儀，試劑盒購自武漢塞力斯生物技術(shù)有限公司。

1.3.3 局部造影劑平均通過時間（rMTT）＞145%的面積以及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平 采用CT灌注成像技術(shù)檢測兩組患者治療前、治療3 d rMTT＞145%的面積；治療前、治療1周抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml并置于EDTA抗凝管中，3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清，采用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫法檢測血清NSE水平，試劑盒由德國量速公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.4 認(rèn)知功能及日常生活活動能力 通過簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評價兩組患者治療前及治療2周后認(rèn)知功能，MMSE共30個小題，總分30分，＜27分即為認(rèn)知障礙，評分越低表明患者神經(jīng)功能缺損、認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。治療前及治療2周后采用Barthel指數(shù)評價兩組患者日常生活活動能力，其由10個項目組成，評分越高表明日常生活活動能力越高。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=4.153，P＜0.01，見表1）。

2.2 Hcy、CRP、D-二聚體水平 治療前兩組患者Hcy、CRP、D-二聚體水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者Hcy、CRP、D-二聚體水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 rMTT＞145%的面積及血清NSE水平 治療前兩組患者rMTT＞145%的面積、血清NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療3 d rMTT＞145%的面積小于對照組，治療1周血清NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 MMSE評分、Barthel指數(shù)評分 治療前兩組患者MMSE評分、Barthel指數(shù)評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者MMSE評分、Barthel指數(shù)評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前及治療2周后Hcy、CRP、D-二聚體水平比較（±s）Table 2 Comparison of Hcy，CRP and D-dimer between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表2 兩組患者治療前及治療2周后Hcy、CRP、D-二聚體水平比較（±s）Table 2 Comparison of Hcy，CRP and D-dimer between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：Hcy=同型半胱氨酸，CRP=C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) Hcy（μmol/L） CRP（mg/L） D-二聚體（mg/L）治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后對照組 51 23.06±3.7216.16±3.24 31.57±6.3117.93±2.55 0.43±0.06 0.26±0.14觀察組 51 22.97±3.63 7.77±2.09 31.51±6.32 4.60±1.22 0.42±0.07 0.13±0.11 t值 0.124 15.540 0.048 33.676 0.775 5.214 P 值 0.902 ＜0.01 0.962 ＜0.01 0.440 ＜0.01

表3 兩組患者治療前、治療3 d rMTT＞145%的面積及治療前、治療1周血清NSE水平比較（±s）Table 3 Comparison of area of rMTT＞145% before treatment and 3 days after treatment and serum NSE level before treatment and 1 week after treatment

表3 兩組患者治療前、治療3 d rMTT＞145%的面積及治療前、治療1周血清NSE水平比較（±s）Table 3 Comparison of area of rMTT＞145% before treatment and 3 days after treatment and serum NSE level before treatment and 1 week after treatment

注：rMTT=局部造影劑平均通過時間，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶

rMTT＞145%的面積（cm2） NSE（μg/L）治療前 治療3 d 治療前 治療1周對照組 51 14.12±2.9711.06±2.41 21.38±7.0818.69±6.06觀察組 51 13.98±2.76 8.58±2.33 21.24±6.2212.13±5.43 t值 0.247 5.283 0.106 5.757 P值 0.806 ＜0.01 0.916 ＜0.01組別 例數(shù)

表4 兩組患者治療前及治療2周后MMSE評分、Barthel指數(shù)評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of MMSE score and Barthel index between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表4 兩組患者治療前及治療2周后MMSE評分、Barthel指數(shù)評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of MMSE score and Barthel index between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：MMSE=簡易智力狀態(tài)檢查量表

組別 例數(shù) MMSE評分 Barthel指數(shù)評分治療前 治療2周后 治療前 治療2周后對照組 51 20.7±5.3 21.5±4.3 40.5±10.2 51.1±15.3觀察組 51 20.7±5.3 25.2±2.6 40.4±10.1 58.3±18.1 t值 0.047 5.322 0.074 2.150 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

由于腦神經(jīng)元對缺血、缺氧十分敏感，所以缺血性腦卒中發(fā)生后腦神經(jīng)元可迅速死亡，神經(jīng)系統(tǒng)遭受嚴(yán)重?fù)p傷甚至喪失功能［6-7］。目前，臨床上缺血性對腦卒中的治療主要包括改善腦血液循環(huán)及保護神經(jīng)。小牛血去蛋白提取物注射液能夠促進機體大量葡萄糖轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)，提高組織細(xì)胞對氧、葡萄糖攝取能力，有效糾正組織細(xì)胞能量代謝障礙，促使細(xì)胞產(chǎn)生大量能量，改善細(xì)胞狀態(tài)、腦部能量供應(yīng)及神經(jīng)功能等［6-7］；此外，其還能有效消除氧自由基，減輕腦缺血性損傷，對腦細(xì)胞具有保護作用。

Hcy能夠通過再甲基化、硫化或者與S-腺苷半胱氨酸在酶作用下發(fā)生可逆性反應(yīng)等途徑從而參與人體內(nèi)代謝，其水平升高會引起血管性血友病因子、纖維蛋白原等促凝物質(zhì)水平升高，使患者血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)，是腦梗死的獨立危險因素之一，同時還會增加患者血栓發(fā)生風(fēng)險［8］。CRP是炎性反應(yīng)最敏感的標(biāo)志物，在正常人體中水平極低，但在機體發(fā)生創(chuàng)傷或各種炎性反應(yīng)時其水平會迅速升高，并直接參與腦卒中、腦梗死等發(fā)生與發(fā)展［8］。D-二聚體是纖維蛋白與活化因子交聯(lián)后經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其水平升高提示患者體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶功能增強或可能存在血栓，對診斷血栓性疾病具有重要意義［9］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者Hcy、CRP、D-二聚體水平低于對照組，提示小牛血去蛋白提取物注射液能夠有效降低缺血性腦卒中患者Hcy、CRP、D-二聚體水平，從而有效降低患者血栓形成風(fēng)險，與何國秋［7］研究結(jié)果相近。

在缺血性腦卒中發(fā)病早期，血流并非均一性中斷，而是在梗死中心區(qū)域周圍出現(xiàn)一個因缺血缺氧、神經(jīng)元處于電衰竭的區(qū)域，即缺血半暗帶，若能及時緩解缺血缺氧，缺血半暗帶神經(jīng)元便能夠恢復(fù)正常功能［10］。因此，缺血性腦卒中早期治療的關(guān)鍵是挽救缺血半暗帶腦組織。目前臨床上常用CT灌注成像對腦卒中患者缺血區(qū)域進行精確分析，為早期治療提供指導(dǎo)，rMTT＞145%的面積是判斷缺血半暗帶的常見指標(biāo)［3］。血清NSE是反映腦神經(jīng)元損傷與壞死的客觀指標(biāo)，其水平升高與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后均相關(guān)［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療3 d rMTT＞145%的面積小于對照組，治療1周血清NSE水平低于對照組；提示小牛血去蛋白提取物注射液能有效挽救缺血性腦卒中患者缺血半暗帶腦組織，減輕神經(jīng)元損傷［3］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療2周后MMSE評分、Barthel指數(shù)評分高于對照組，與劉艷明等［12］研究結(jié)果一致；提示小牛血去蛋白提取物注射液治療缺血性腦卒中的療效確切，可有效改善患者認(rèn)知功能，提高患者日常生活活動能力，分析其作用機制可能為：小牛血去蛋白提取物注射液可有效恢復(fù)患者腦部能量供應(yīng)、保護腦組織細(xì)胞、改善神經(jīng)功能，進而改善患者認(rèn)知功能，提高患者日常生活活動能力。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示小牛血去蛋白提取物注射液治療缺血性腦卒中的安全性較高。

綜上所述，小牛血去蛋白提取物注射液治療缺血性腦卒中的療效確切，可有效降低Hcy、CRP、D-二聚體水平，挽救缺血半暗帶腦組織，改善認(rèn)知功能，提高日常生活活動能力，且安全性較高；但本研究觀察時間較短、缺乏長期隨訪及預(yù)后指標(biāo)，因此結(jié)果結(jié)論仍有待后續(xù)研究進一步證實。