依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯對(duì)老年急性腦梗死患者的影響

李福軍，陳可，馬海玲，朱曉會(huì)，王超

急性腦梗死是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有致殘率高、病死率高等特點(diǎn)，主要治療方法為靜脈溶栓治療。研究表明，靜脈溶栓治療使梗死血管再通，對(duì)恢復(fù)梗死區(qū)域的血供、氧供具有積極作用［1］。近年研究發(fā)現(xiàn)，溶栓治療后腦功能障礙加重患者的數(shù)量增加，分析其原因可能與梗死區(qū)域缺血再灌注損傷有關(guān)［2］。依達(dá)拉奉是氧自由基清除劑，可緩解腦梗死患者神經(jīng)功能損傷［3］。銀杏二萜內(nèi)酯是銀杏葉中的提取物，具有活血化瘀之功效。本研究旨在探討依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯對(duì)老年急性腦梗死患者的影響，為臨床有效治療老年急性腦梗死提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年徐州市第一人民醫(yī)院收治的老年急性腦梗死患者79例，均符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)（1995）》［4］中的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60歲且為首次發(fā)作；（2）入院前未采取其他治療；（3）配合度高、依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腦功能異常疾病（如帕金森病、腦血管畸形等）者；（2）合并心、肝、腎等重要臟器功能異常者；（3）有血液系統(tǒng)疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（n=39）和觀察組（n=40）。兩組患者性別、年齡、發(fā)病至就診時(shí)間、合并癥、梗死部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)徐州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者給予抗凝、調(diào)節(jié)血壓、阿替普酶靜脈溶栓等常規(guī)治療，對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液（國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080056）30 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml，靜脈滴注，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予銀杏二帖內(nèi)酯葡胺注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20120024）5 ml+0.9%氯化鈉溶液250 ml，靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療8～12 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)治療后患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分判斷臨床療效［5］，基本痊愈：NIHSS評(píng)分較治療前減少91%～100%；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分較治療前減少46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分較治療前減少18%～45%；無變化：NIHSS評(píng)分較治療前減少≤17%；惡化：NIHSS評(píng)分較治療前增加＞18%。

1.3.2 炎性因子 兩組患者分別于治療前后抽取外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心12 min（離心半徑10 cm），留取血清，置于-80 ℃冰箱冷凍待測(cè)。采用放射免疫法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）水平；采用免疫散射比值法檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。試劑盒均購(gòu)自北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 血液流變學(xué)指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后抽取外周靜脈血5 ml，肝素抗凝，采用SA-5600全自動(dòng)血流變分析儀檢測(cè)患者血液流變學(xué)指標(biāo)，包括血漿黏度、血栓形成系數(shù)、紅細(xì)胞比容。

1.3.4 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、同型半胱氨酸（Hcy）水平 兩組患者分別于治療前后抽取外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心12 min（離心半徑10 cm），留取血清，置于-80 ℃冰箱冷凍待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NSE、Ang-Ⅱ、Hcy水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.038，P＜0.05，見表2）。

2.2 炎性因子 治療前兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo) 治療前兩組患者血漿黏度、血栓形成系數(shù)、紅細(xì)胞比容比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血漿黏度、血栓形成系數(shù)、紅細(xì)胞比容低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 血清NSE、Ang-Ⅱ、Hcy水平 治療前兩組患者血清NSE、Ang-Ⅱ、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NSE、Ang-Ⅱ、Hcy水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能檢查均未見異常。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6，IL-8=白介素8，hs-CPR=超敏C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L） IL-8（μg/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 39 6.8±1.0 2.4±0.7 302.1±29.2 182.3±16.9 0.47±0.03 0.39±0.02 13.0±3.0 4.3±1.0觀察組 40 6.9±1.4 1.2±0.5 298.3±27.3 121.4±16.0 0.46±0.02 0.35±0.01 12.3±2.1 3.1±0.9 t值 0.469 9.211 0.601 16.471 1.747 11.286 1.091 5.265 P 值 0.641 ＜0.01 0.550 ＜0.01 0.085 ＜0.01 0.279 ＜0.01

表4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of hemorheological index between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of hemorheological index between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 血漿黏度（mPa·s） 血栓形成系數(shù) 紅細(xì)胞比容（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 39 2.65±0.84 1.79±0.46 1.02±0.29 0.86±0.34 52.90±4.3247.57±5.42觀察組 40 2.67±0.94 0.92±0.23 1.12±0.30 0.51±0.32 52.34±4.2336.56±4.18 t值 0.010 10.672 1.506 4.713 0.582 10.126 P 值 0.921 ＜0.01 0.136 ＜0.01 0.562 ＜0.01

表5 兩組患者治療前后血清NSE、Ang-Ⅱ、Hcy水平比較（±s）Table 5 comparison of serum levels of NSE，Ang-Ⅱ and Hcy between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清NSE、Ang-Ⅱ、Hcy水平比較（±s）Table 5 comparison of serum levels of NSE，Ang-Ⅱ and Hcy between the two groups before and after treatment

注：NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，Ang-Ⅱ=血管緊張素Ⅱ，Hcy=同型半胱氨酸

組別 例數(shù) NSE（μg/L） Ang-Ⅱ（ng/L） Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 39 30.73±4.8616.65±3.98 37.01±2.8728.90±2.06 22.09±3.2514.45±4.34觀察組 40 31.62±4.7912.21±2.83 36.75±2.6721.34±1.67 21.98±5.67 9.01±1.98 t值 0.820 5.726 0.417 17.940 0.105 7.197 P 值 0.415 ＜0.01 0.678 ＜0.01 0.916 ＜0.01

3 討論

靜脈溶栓治療是目前臨床治療腦梗死的主要方法，但當(dāng)患者梗死血管再通，梗死區(qū)域恢復(fù)血供、氧供同時(shí)也可能產(chǎn)生再灌注損傷，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致永久性腦損傷，可能原因?yàn)楣Ｋ廊毖獏^(qū)域恢復(fù)血流供應(yīng)時(shí)可導(dǎo)致大量氧自由基及氧化代謝產(chǎn)物合成，引起受損神經(jīng)組織二次損傷［6］。依達(dá)拉奉是氧自由基清除劑，能有效降低梗死血管再通后腦梗死病灶的自由基濃度，但部分患者仍會(huì)發(fā)生神經(jīng)功能損傷［7］。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，急性腦梗死屬于“中風(fēng)”范疇，治療應(yīng)以活血、醒神、化瘀為主。銀杏葉味甘苦澀，入肺經(jīng)、益脾氣，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效，可用于瘀血阻絡(luò)、胸痹心痛、中風(fēng)偏癱及高脂血癥。銀杏二萜內(nèi)酯是銀杏葉的主要活性成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗氧化、抗炎、抗血小板凝集等作用［8］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，與李迪等［9］研究結(jié)果一致，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯治療老年急性腦梗死患者的臨床療效優(yōu)于單用依達(dá)拉奉。

炎性反應(yīng)是缺血再灌注損傷的標(biāo)志之一，炎性遞質(zhì)水平在一定程度上反映患者病情嚴(yán)重程度。hs-CRP為炎性反應(yīng)刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白，在急性腦梗死發(fā)病過程中起重要作用。hs-CRP在生理狀態(tài)下處于低水平，當(dāng)腦部發(fā)生缺血及缺氧后，其水平明顯增加［10］。TNF-α、IL-6及IL-8水平升高與炎性反應(yīng)程度存在一定關(guān)系［11］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP水平低于對(duì)照組，提示與單用依達(dá)拉奉比較，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯可有效減輕老年急性腦梗死患者炎性反應(yīng)。

老年急性腦梗死患者血液流變學(xué)包括高稠、高黏及高凝，可引發(fā)組織功能及結(jié)構(gòu)變化，誘發(fā)微循環(huán)障礙，而血液黏度增加與梗死時(shí)間及梗死嚴(yán)重程度有關(guān)［12-14］。紅細(xì)胞比容是血液黏度主要因素，可反映紅細(xì)胞與血漿比例，其水平越高則血液黏度越高［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血液黏度、血栓形成系數(shù)及紅細(xì)胞比容低于對(duì)照組，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯可有效改善老年急性腦梗死患者血液流變學(xué)，分析其作用機(jī)制可能是銀杏二萜內(nèi)酯具有抗血小板凝集作用，可降低血液黏度并延遲血液凝固過程，進(jìn)而改善血液循環(huán)［15］。

研究表明，Hcy是心腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其水平升高可增加腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。NSE存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，當(dāng)神經(jīng)元損傷或壞死時(shí)其可進(jìn)入外周血液中，NSE水平升高提示神經(jīng)元損傷［18］。Ang-Ⅱ是分泌型細(xì)胞因子，當(dāng)急性腦梗死患者發(fā)病后機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可刺激外周血中Ang-Ⅱ生成［19］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清NSE、Ang-Ⅱ及Hcy水平低于對(duì)照組，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯能有效減輕老年急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間無不良反應(yīng)發(fā)生，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯治療老年急性腦梗死患者的安全性較高。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯治療老年急性腦梗死患者的療效確切，可有效減輕炎性反應(yīng)及神經(jīng)功能損傷程度，改善血液流變學(xué)，且安全性較高；但本研究樣本量較小且為單中心研究，結(jié)果結(jié)論仍有待聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。