吉蘭-巴雷綜合征神經(jīng)超聲研究進(jìn)展

柳 莉， 葉玉琴， 陳 盈綜述， 邢英琦審校

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是1916年由Guillain-Barré 等[1]提出的一組具有高度異質(zhì)性的急性自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨床特征為急性四肢遲緩性無力、反射減低或消失、癥狀多在4 w左右達(dá)到高峰，可伴有后組腦神經(jīng)和呼吸肌受累，腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)蛋白-細(xì)胞分離及神經(jīng)電生理改變[2]。GBS常見分型包括急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)、急性運(yùn)動軸索性神經(jīng)病(acute motoraxonal neuropathy，AMAN)、急性運(yùn)動感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN)，特殊分型包括Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)、急性感覺性神經(jīng)病、急性泛自主神經(jīng)病、咽-頸-臂變異型(pharyngeal-cervical brachial variant)等[3]。

GBS診斷主要依靠臨床特點(diǎn)、肌電圖及腦脊液改變，但早期診斷在很多情況下會受到挑戰(zhàn)，比如癥狀不對稱出現(xiàn)、腱反射保留、首發(fā)癥狀為感覺異常等，在發(fā)病早期僅有49%的患者出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離[4]。電生理檢查是診斷、分型吉蘭-巴雷綜合征的常用輔助檢查方法，并且能夠區(qū)分軸突性或是脫髓鞘性亞型，但電生理檢查更多的反映神經(jīng)功能和興奮性的改變，不能提供神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變，在發(fā)病早期13%的患者肌電圖檢查是正常的[5]。超聲作為一種診斷周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的工具逐漸受到重視，與電生理檢查相比神經(jīng)超聲具有無痛、無創(chuàng)、價(jià)廉等優(yōu)勢。超聲可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)神經(jīng)電生理檢測的不足，提供外周神經(jīng)系統(tǒng)病理改變的信息和導(dǎo)致神經(jīng)疾病的結(jié)構(gòu)異常。文獻(xiàn)報(bào)道[6，7]GBS早期出現(xiàn)節(jié)段性神經(jīng)橫截面積增加、回聲減低，這種改變在發(fā)病3 d之內(nèi)就可以出現(xiàn)，對于早期識別GBS患者，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)具有重要意義。超聲觀察不同階段神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變有利于對治療效果評估及預(yù)后的判斷。本文對神經(jīng)超聲在GBS中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 神經(jīng)超聲的發(fā)展及檢測內(nèi)容

1985年Solbiati[8]最早報(bào)道神經(jīng)干內(nèi)超聲影像特點(diǎn)，并在一具生前表現(xiàn)為反復(fù)喉返神經(jīng)受累的尸體上檢測到受損喉返神經(jīng)的超聲表現(xiàn)，這也是第一次用超聲觀察到周圍神經(jīng)的病理表現(xiàn)。1988年Fornage[9]報(bào)道了正常人外周神經(jīng)的超聲表現(xiàn)，包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、坐骨神經(jīng)和腓總神經(jīng)。正常神經(jīng)纖維束在橫斷面表現(xiàn)為低回聲的神經(jīng)束及高回聲的神經(jīng)束膜組成的“蜂巢樣結(jié)構(gòu)(cable-like structure)”，最外層的高回聲為神經(jīng)外膜，在縱斷切面顯示低回聲與高回聲并行的結(jié)構(gòu)特征。高分辨率探頭可以清晰的顯示神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜、神經(jīng)內(nèi)回聲，以及評估神經(jīng)內(nèi)血流。超聲測量神經(jīng)的橫截面積(cross-sectional area，CSA)不僅可以作為評估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，而且可以區(qū)分不同病理生理機(jī)制導(dǎo)致的神經(jīng)損傷形態(tài)的差異，是超聲評估周圍神經(jīng)病變的主要參數(shù)。

2 GBS神經(jīng)超聲研究

2.1 GBS發(fā)病早期神經(jīng)超聲改變 關(guān)于GBS的神經(jīng)超聲研究較少，2009年Zaidman[10]和其同事檢測了17例GBS患者的正中神經(jīng)和尺神經(jīng)橫截面積，發(fā)現(xiàn)有47%的患者非嵌壓部位神經(jīng)橫截面積增大1.4倍；在發(fā)病4 w內(nèi)檢查的13例患者中，38%的患者神經(jīng)橫截面積增加。2014年Grimm等[6]對18例發(fā)病1～3 d內(nèi)的GBS患者進(jìn)行神經(jīng)超聲檢查，分別測量正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、迷走神經(jīng)的橫截面積及C6(cervical root 6)神經(jīng)根直徑，發(fā)現(xiàn)除了上臂尺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)外其余神經(jīng)均節(jié)段性橫截面積增粗，增粗最顯著的部位為前臂和上臂正中神經(jīng)，當(dāng)伴有自主神經(jīng)受累時(shí)，還可見迷走神經(jīng)橫截面積增大，當(dāng)伴有顯著腦脊液蛋白升高，可見C6神經(jīng)根直徑增大。Gallardo等[11]在GBS發(fā)病10 d內(nèi)對6例GBS患者進(jìn)行神經(jīng)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)有4個(gè)患者C5、C6、C7神經(jīng)根橫截面積增加、回聲減低及邊界不清，其中C6神經(jīng)根增粗最為顯著，而僅8.8%的周圍神經(jīng)出現(xiàn)異常。2016年Grimm等[7]對27例患者分別在發(fā)病2～3 d、10～14 d、6 m后測量周圍神經(jīng)及迷走神經(jīng)橫截面積，以及頸5、6神經(jīng)根直徑，發(fā)現(xiàn)在疾病的早期階段除了腓腸神經(jīng)外，所有神經(jīng)均增粗，迷走神經(jīng)橫截面積及頸部神經(jīng)根直徑增加作為GBS的診斷指標(biāo)具有較高的敏感性和特異性。

Berciano[12]總結(jié)了GBS患者尸體解剖、電生理、核磁共振及神經(jīng)超聲等相關(guān)研究，認(rèn)為GBS病理學(xué)改變最早始于神經(jīng)近端，蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的神經(jīng)根及脊神經(jīng)腹側(cè)支是最常受累的部位，患者疾病早期肌電圖往往只有F 波和或H 反射異常，遠(yuǎn)端神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；驕p慢不明顯，而神經(jīng)超聲可以在早期顯示近端神經(jīng)根橫截面積增加，回聲減低及邊界不清，超聲改變與尸體解剖研究的結(jié)果一致。表1按年代順序總結(jié)既往GBS患者神經(jīng)超聲的研究，Grimm[6，7]、Gallardo[11]的研究均表明在疾病的早期階段出現(xiàn)近端神經(jīng)根及神經(jīng)干的腫脹，超聲測量神經(jīng)橫截面積可以早期識別GBS患者，特別是對于臨床癥狀不典型、電生理檢查正常的患者。

2.2 GBS恢復(fù)期神經(jīng)超聲改變 GBS早期神經(jīng)超聲可以顯示神經(jīng)橫截面積增加、回聲減低及邊界不清，在疾病的恢復(fù)階段神經(jīng)超聲可以動態(tài)反映神經(jīng)的形態(tài)學(xué)變化。Zaidman[10]的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)橫截面積增粗在發(fā)病5 d內(nèi)就可以出現(xiàn)，有的可持續(xù)15 y。Almeida等[13]最早通過神經(jīng)超聲觀察疾病不同階段神經(jīng)形態(tài)學(xué)變化，他對一例患嚴(yán)重AIDP的8歲兒童在發(fā)病2 m、4 m、5.5 m進(jìn)行神經(jīng)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)在發(fā)病2 m時(shí)超聲表現(xiàn)為神經(jīng)束結(jié)構(gòu)消失、回聲減低及神經(jīng)橫截面積增大，右側(cè)尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、橈神經(jīng)，雙側(cè)腓總神經(jīng)可見局灶性單個(gè)纖維束增粗，類似“香腸樣”結(jié)構(gòu)。神經(jīng)橫截面積和回聲強(qiáng)度在4 m和5.5 m時(shí)逐漸恢復(fù)正常，超聲改變與電生理改變及臨床癥狀相平行。Grimm[7]的研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)病6 m后頸部神經(jīng)根及迷走神經(jīng)趨于恢復(fù)正常，與臨床癥狀改善平行，但周圍神經(jīng)仍有不同程度增粗，迷走神經(jīng)持續(xù)增粗見于自主神經(jīng)功能障礙不緩解的患者。Razali等[14]對17例GBS患者分別在3 w內(nèi)、3～8 w、8～12 w、13 w后連續(xù)測量周圍神經(jīng)的橫截面積，發(fā)現(xiàn)在病變3 w后神經(jīng)面積沒有進(jìn)一步增加，并隨著疾病時(shí)間延長而逐漸恢復(fù)，與電生理改變及臨床癥狀的緩解相一致。結(jié)合上述研究我們發(fā)現(xiàn)GBS患者周圍神經(jīng)橫截面積在發(fā)病3 w后開始恢復(fù)，與臨床癥狀的緩解及電生理改善相平行，但部分患者發(fā)病6 m后或更長的時(shí)間仍有周圍神經(jīng)增粗。頸部神經(jīng)根在早期和恢復(fù)階段的形態(tài)學(xué)改變符合GBS近端受累的病理生理機(jī)制，迷走神經(jīng)持續(xù)增粗與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)，提示預(yù)后較差。超聲觀察不同階段神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變有利于對治療效果評估及預(yù)后的判斷，對于發(fā)病后神經(jīng)持續(xù)增粗的患者應(yīng)考慮進(jìn)一步的治療或其他診斷的可能(如急性發(fā)病的慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病等)。

表1 GBS患者神經(jīng)超聲研究

GBS：吉蘭巴雷綜合征；C5：cervical root 5；C6：cervical root 6；C7：cervical root 7；AIDP：急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)??；AMAN：急性運(yùn)動軸索性神經(jīng)病；AMSAN：急性運(yùn)動感覺軸索性神經(jīng)病

2.3 GBS不同亞型患者神經(jīng)超聲改變 GBS最常見的亞型是AIDP和AMAN，二者臨床表現(xiàn)相似。AIDP病理特點(diǎn)是神經(jīng)根、神經(jīng)干急性水腫，多灶性、節(jié)段性髓鞘脫失，血管周圍神經(jīng)束內(nèi)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，嚴(yán)重者伴有軸索變性，臨床常伴有腦神經(jīng)損傷、自主神經(jīng)功能障礙和疼痛；AMAN則以軸索變性壞死為突出表現(xiàn)，通常病死率高，預(yù)后也較差[15]。電生理是GBS分型的主要依據(jù)，AIDP主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端運(yùn)動神經(jīng)潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢、F波異常、傳導(dǎo)阻滯、異常波型離散等；而AMAN則以運(yùn)動單位波幅下降為主要表現(xiàn)，但目前很多研究發(fā)現(xiàn)長度依賴性傳導(dǎo)障礙和可逆性傳導(dǎo)阻滯可以出現(xiàn)在軸索損傷的患者[5]。疾病早期肌電圖檢查對區(qū)分不同亞型存在困難，往往需要發(fā)病后1、3 w進(jìn)行2次肌電圖檢查，第二次肌電圖檢查確定臨床亞型[16]。超聲是否可以區(qū)分GBS不同的亞型呢？Grimm、Goedee等[17，18]研究發(fā)現(xiàn)慢性軸索損害性周圍神經(jīng)病神經(jīng)橫截面積顯著低于脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。例如糖尿病性周圍神經(jīng)病患者的神經(jīng)橫截面積較正常對照人群增粗，但明顯低于脫髓鞘及血管炎的患者。GBS是一種免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病，即由自身免疫性抗體識別并結(jié)合周圍神經(jīng)髓鞘或軸索上的抗原，誘發(fā)補(bǔ)體沉積和膜攻擊復(fù)合物形成，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，這與慢性軸索損害的發(fā)病機(jī)制不同。既往的研究認(rèn)為在發(fā)病早期階段AIDP與AMAN神經(jīng)橫截面積并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6，7，14]。2016年Mori等[19]收集5例AIDP、6例AMAN、3例AMSAN，在發(fā)病3 w內(nèi)測量患者周圍神經(jīng)及頸部神經(jīng)根超聲，推斷AIDP傾向于近端神經(jīng)和頸神經(jīng)根增粗，而 AMAN/AMSAN患者遠(yuǎn)端神經(jīng)增粗更為顯著。雖然作者的結(jié)論不同于以往研究，而且樣本數(shù)較小，但卻為疾病早期階段超聲鑒別GBS不同亞型帶來希望。超聲可以對周圍神經(jīng)局部或神經(jīng)全長多個(gè)部位測定或連續(xù)掃描，提供病變沿神經(jīng)走行的形態(tài)學(xué)改變及其分布特點(diǎn)，不同GBS亞型間超聲改變的差異不僅可以作為肌電圖檢查的有益補(bǔ)充，還有利于人們對于GBS病理生理機(jī)制的深入研究。

Décard等[20]2015年對2例診斷為MFS的患者進(jìn)行神經(jīng)超聲檢查，兩例均表現(xiàn)為眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及腱反射減低或消失，腦脊液Q1b抗體陽性，第1例患者腦脊液化驗(yàn)蛋白增高、肌電圖顯示脫髓鞘損害，超聲可見頸神經(jīng)根、迷走神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)橫截面積均增粗；而另一例患者肌電圖、腦脊液檢查均正常，神經(jīng)超聲顯示患者頸神經(jīng)根及迷走神經(jīng)均較正常增粗。MFS患者的神經(jīng)超聲改變與GBS具有一致性，值得注意的是第2例患者肌電圖和腦脊液檢查均正常，而超聲早期卻出現(xiàn)迷走神經(jīng)及神經(jīng)根的異常增粗，提示超聲在疾病早期階段的潛在診斷價(jià)值。

3 神經(jīng)超聲與電生理、臨床癥狀相關(guān)性的研究

2013年，Kerasnoudis[21]收集41例GBS患者及75例正常對照組，分別對患者進(jìn)行神經(jīng)功能評估、肌電圖及神經(jīng)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)超聲和肌電圖之間并無相關(guān)性，無論神經(jīng)超聲或肌電圖均與患者神經(jīng)功能損害的嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)性，之后的研究均得相似的結(jié)果[6，7，14，19]。但研究者們發(fā)現(xiàn)頸部神經(jīng)根橫截面積增加與腦脊液化驗(yàn)蛋白增高具有顯著相關(guān)性[6，7，22]，疾病早期迷走神經(jīng)橫截面積增加見于自主神經(jīng)功能受累的患者[6，7]。GBS出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙往往預(yù)示病情較重[23]，文獻(xiàn)報(bào)道3%～14%的GBS患者死于反復(fù)發(fā)作的心血管功能障礙[24]。超聲對迷走神經(jīng)橫截面積的評估可以作為自主神經(jīng)功能評估的參數(shù)，有利于早期識別重癥患者。在GBS病例中神經(jīng)超聲顯示患者腓腸神經(jīng)橫截面積正常[6，7]，這與肌電圖改變一致[25]，符合“腓腸神經(jīng)回避”的病理特點(diǎn)。上述研究進(jìn)一步證明了神經(jīng)超聲與電生理反映了神經(jīng)損害的不同方面，超聲能夠提供形態(tài)學(xué)改變的信息，如神經(jīng)外膜、神經(jīng)束回聲、神經(jīng)內(nèi)血管的異常，而電生理則反映神經(jīng)肌肉的興奮性，相信未來將二者結(jié)合起來可以為臨床提供更多的檢查方法及診斷依據(jù)。

4 神經(jīng)超聲的現(xiàn)狀及未來的挑戰(zhàn)

目前尚無統(tǒng)一的神經(jīng)超聲測量的標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范，推薦在每條神經(jīng)解剖標(biāo)志處進(jìn)行測量。正中神經(jīng)和尺神經(jīng)可顯示神經(jīng)全長，通過掃查神經(jīng)全長容易辨認(rèn)出病變范圍，為最適宜檢查的周圍神經(jīng)，而頸部神經(jīng)根、迷走神經(jīng)增粗在GBS早期具有較高的敏感性和特異性[7]?？偨Y(jié)既往的研究，我們認(rèn)為正中神經(jīng)、C5、C6、C7神經(jīng)根、迷走神經(jīng)可以作為GBS患者神經(jīng)超聲檢查首選的部位。超聲顯示神經(jīng)橫截面積增加、回聲減低、邊界不清，符合GBS水腫、脫髓鞘等病理改變。在GBS早期階段，神經(jīng)傳導(dǎo)速度可以完全正常，而神經(jīng)超聲可以作為非常有價(jià)值的診斷工具檢測到神經(jīng)橫截面積節(jié)段性增粗，迷走神經(jīng)橫截面積增加可以作為自主神經(jīng)功能障礙的預(yù)測指標(biāo)，使臨床醫(yī)生對這部分患者更加重視。

既往的研究結(jié)果具有較大差異，除了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及超聲測量方法不同之外，疾病的不同階段、不同嚴(yán)重程度，神經(jīng)形態(tài)也具有一定差異。目前有關(guān)GBS神經(jīng)超聲的研究大部分樣本數(shù)較小或僅為個(gè)案報(bào)道，未來需要更大樣本的研究及規(guī)范的超聲測量方法來進(jìn)一步明確神經(jīng)超聲在GBS診斷中的價(jià)值。CSA是目前臨床使用最主要的參數(shù)，不同操作者檢測的變異度最小。由于設(shè)備、技術(shù)及患者群體的不同，每個(gè)試驗(yàn)室應(yīng)制定自己的神經(jīng)橫截面積的參考值。在定義周圍神經(jīng)異常時(shí)應(yīng)考慮年齡、性別、身高和體重等因素的影響，研究報(bào)道這些因素與神經(jīng)橫截面積有關(guān)[10，26～28]。未來需要更多的超聲參數(shù)來進(jìn)一步評估神經(jīng)的損害程度，例如對病變神經(jīng)束信號改變或血流信號的改變進(jìn)行精確的定量分析，新的超聲技術(shù)如神經(jīng)彈性成像技術(shù)等似乎可以作為評估GBS的額外參數(shù)。相信未來神經(jīng)超聲在治療效果評估和預(yù)后隨訪方面的作用也會成為研究的熱點(diǎn)。