分水嶺腦梗死患者血管內(nèi)治療的長期療效觀察

楊 梅， 阮 超， 陳敬菊， 滕國良， 馮秀霞， 王 穎， 張桂蓮

分水嶺腦梗死(cerebral watershed infarction，CWI)是指發(fā)生于腦內(nèi)相鄰大動脈供血區(qū)域間的邊緣帶的梗死，占所有腦梗死的12.7%[1]，多見于嚴(yán)重的頭頸部動脈狹窄，主要發(fā)病機(jī)制為血流動力學(xué)障礙及動脈到動脈的栓塞。研究發(fā)現(xiàn)，動脈狹窄程度每提高10%，缺血性腦血管病的危險(xiǎn)增加26%[2]，癥狀性動脈狹窄患者的卒中復(fù)發(fā)率更高[3]。研究發(fā)現(xiàn)，血管成形及支架置入可改善血流、減少栓子脫落，已經(jīng)成為治療顱內(nèi)外動脈狹窄、預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的有效手段之一[4，5]，尤其適于低血流動力學(xué)的分水嶺腦梗死[6]，但由于醫(yī)生及患者對疾病的認(rèn)識、患者家庭經(jīng)濟(jì)等的差異，在臨床實(shí)踐中，部分CWI患者選擇了藥物治療。那么，對伴有同側(cè)動脈狹窄的CWI患者，藥物治療和早期血管內(nèi)介入治療的遠(yuǎn)期獲益差異如何，目前文獻(xiàn)報(bào)道不多。本研究擬對本中心給予血管內(nèi)介入治療和藥物治療的195例CWI患者的長期隨訪結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，以資臨床借鑒。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性收集西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2010年1月～2017年3月住院的符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的195例患者，隨訪日期截止為2017年12月1日。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合分水嶺腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)發(fā)病2 w內(nèi)入院；(3)為首次發(fā)病或既往有腦梗死病史，但未遺留明顯后遺癥(mRs=0分)；(4)經(jīng)頭部CT或MRI確診；(5)行腦DSA發(fā)現(xiàn)責(zé)任動脈(包括頸總動脈、頸內(nèi)動脈顱外段及顱內(nèi)各段、大腦中動脈M1段)狹窄≥50%，但未閉塞；(6)在發(fā)病后2 w內(nèi)接受血管內(nèi)介入治療或僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，其方案參考中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010[8]，且能長期堅(jiān)持二級預(yù)防治療；(7)隨訪資料齊全的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死發(fā)病至入院時(shí)間>2 w，延髓、中腦、腦橋、小腦部位的梗死及出血性腦梗死患者；(2)行靜脈溶栓、動脈溶栓治療的患者；(3)伴有動脈瘤、動靜脈畸形、煙霧病的患者。(4)有腫瘤性疾病、自身免疫病、血液系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重肝腎功能衰竭不能耐受手術(shù)的患者。(5)病歷資料不完善、失訪的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 根據(jù)是否進(jìn)行血管內(nèi)介入治療將所有患者分為介入治療組和藥物治療組。前者包括癥狀性顱外段頸總或頸內(nèi)動脈狹窄≥50%或顱內(nèi)段頸內(nèi)動脈/大腦中動脈M1狹窄≥70%，無血管內(nèi)介入禁忌證及其他威脅生命的合并癥，患者本人及家屬了解手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書者。藥物治療組包括由于各種原因拒絕介入手術(shù)者。

1.2.2 治療方案 除了個(gè)體化針對高血壓、糖尿病等并發(fā)癥治療外，所有患者長期應(yīng)用阿托伐他汀鈣或瑞舒伐他汀鈣，他汀類劑量根據(jù)血清低密度脂蛋白(LDL)調(diào)整，要求LDL在1.8 mmol/L左右。此外(1)介入治療組：共87例，均于發(fā)病2 w內(nèi)接受單純球囊成形術(shù)(PTA)，或球囊擴(kuò)張并支架成形術(shù)。術(shù)前口服拜阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg 3 d以上，術(shù)后拜阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg雙抗3 m，之后改為拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg長期服用。(2)藥物治療組：僅接受拜阿司匹林腸溶片100 mg聯(lián)合氯吡格雷片75 mg，雙抗治療90 d，之后給予拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg長期服用。

1.2.3 評價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 血管狹窄率的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顱外腦動脈狹窄采用NASCET法；顱內(nèi)動脈狹窄率采用WASID法。

神經(jīng)功能損害的評估：入院后72 h內(nèi)由受過專門訓(xùn)練的神經(jīng)科醫(yī)師采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)對患者神經(jīng)功能進(jìn)行評估，并詳細(xì)記錄每位患者的評分結(jié)果。

責(zé)任動脈同側(cè)缺血性卒中事件包括：TIA和腦梗死。TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范(2016版)。腦梗死復(fù)發(fā)的定義為神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀及體征在原發(fā)癥狀的基礎(chǔ)上急性加重，NIHSS評分增加≥4分，或DWI證實(shí)有新發(fā)梗死灶。

1.3 隨訪方法及內(nèi)容 主要通過門診復(fù)診、電話或再住院進(jìn)行隨訪。收集的資料包括：是否發(fā)生責(zé)任動脈的缺血性卒中、是否死亡(若死亡，記錄死亡原因)、危險(xiǎn)因素控制情況(如血壓、血糖等)、目前用藥、是否再次行血管內(nèi)支架或內(nèi)膜剝脫術(shù)、記錄3 m、6 m及1 y的NIHSS評分及3 m、6 m、1 y、2 y及5 y的mRS評分。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 本研究195例患者中，介入治療組87例，藥物治療組108例，介入治療組于發(fā)病后(1～19) d，平均(13.55±2.15) d實(shí)施手術(shù)，3例M1狹窄實(shí)施了單純PTA，其余84例進(jìn)行了球囊擴(kuò)張及支架成形術(shù)。兩組患者的基線資料比較見表1，兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸、高尿酸、吸煙史、飲酒、卒中病史、心臟疾病等危險(xiǎn)因素、入院時(shí)NIHSS評分等基線指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 隨訪情況

兩組患者的不同時(shí)期各項(xiàng)隨訪指標(biāo)比較兩組患者的隨訪時(shí)間為(0.5～7.5) y，平均隨訪(3.18±2.23) y。

2.2.1 兩組患者不同時(shí)期NIHSS評分的比較 由表2可見，與入院時(shí)相比，兩組患者出院時(shí)及出院3 m時(shí)NIHSS評分的下降存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別為<0.01及0.008)，且介入治療組下降的幅度大于藥物治療組(P均<0.05)。出院后6 m及1 y，兩組患者NIHSS評分的下降及組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。

2.2.2 兩組患者的臨床預(yù)后比較 由表3可見，兩組患者治療后3 m、6 m、5 y及隨訪截止時(shí)mRS≤2患者的比例存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)，介入治療組效果更優(yōu)。而兩組患者在1 y、2 y的mRS≤2比例，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。

2.2.3 兩組患者隨訪期間的其他并發(fā)癥及死亡情況 兩組患者均有1例發(fā)生腦出血，血管內(nèi)治療組發(fā)生于出院前3 m，藥物治療組發(fā)生于4 m。介入治療組死亡3例(3/87，3.4%)，其中1例于出院1 y后死于肺癌，1例于出院3 y死亡(死因不詳)，1例于出院后5 y死于再發(fā)腦梗死；藥物治療組死亡6例(6/108，5.6%)，其中1例于出院后6 m死于急性心肌梗死，1例為出院后8 m死亡(死因不詳)，其余4例均死于再發(fā)腦梗死。兩組患者的總死亡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.723)，而死于腦梗死的比例1.15% vs 3.70%，P=0.505，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 兩組患者責(zé)任血管側(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)情況 由表4可見，兩組患者責(zé)任血管同側(cè)二次缺血性卒中1 y、2 y、5 y及隨訪終止時(shí)的復(fù)發(fā)率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)，且介入治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于藥物治療組。

表1 兩組患者基線資料比較或n，%)

注：HCY-高同型半胱氨酸血癥

表2 不同時(shí)期NIHSS評分與入院時(shí)差值的比較

表3 出院后不同時(shí)期兩組患者mRS≤2的比例(n，%)

表4 出院后不同時(shí)期兩組缺血性卒中累計(jì)復(fù)發(fā)比較(n，%)

3 討 論

顱內(nèi)外動脈中、重度狹窄是CWI患者早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血管內(nèi)治療可以改善預(yù)后并減少復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，對CWI患者，與藥物治療組比較，早期血管內(nèi)介入治療組3 m NIHSS評分下降明顯(2.57±2.68) vs (1.50±2.44)(P<0.05)，3 m、6 m及5 y的mRS≤2患者比例更高，分別為86.2% vs 74.0%，88.5% vs 76.8%及87.5% vs 69.6%(均P<0.05)，1 y、2 y及5 y的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為4.91% vs 16.84%，7.54% vs 22.07%及15% vs 39.13%(均P<0.05)，提示對CWI患者，不論短期療效還是長期療效，血管內(nèi)治療均明顯優(yōu)于藥物治療。

關(guān)于CAS治療的時(shí)機(jī)尚存在爭議，多認(rèn)為于4 w后比較安全。國內(nèi)劉華坤等[9]觀察了發(fā)病2 w內(nèi)行頸內(nèi)動脈支架(carotid artery stenting，CAS)手術(shù)的63例腦梗死患者，并與57例基線相同的藥物治療腦梗死患者比較，觀察發(fā)病1 m內(nèi)的臨床預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期血管內(nèi)介入治療組的NIHSS評分下降明顯高于標(biāo)準(zhǔn)藥物組，術(shù)后30 d mRS≤2的患者比例CAS組明顯高于藥物治療組。本研究短期3 m的隨訪發(fā)現(xiàn)，NIHSS評分下降在介入治療組明顯好于藥物治療組，且與mRS≤2的患者比例結(jié)果一致，提示與單純藥物治療比，早期血管內(nèi)干預(yù)能更加有效的改善血流，防治不穩(wěn)定斑塊的脫落。5 y以上的隨訪仍然發(fā)現(xiàn)，mRS≤2的患者介入治療組明顯優(yōu)于藥物治療組，提示即使考慮到支架內(nèi)再狹窄，介入治療對CWI的遠(yuǎn)期效果仍好于單純藥物治療，進(jìn)一步驗(yàn)證了血管內(nèi)介入治療對CWI患者神經(jīng)功能恢復(fù)的有效性。

近10 y來，頸動脈狹窄CAS的有效性及安全性長期受到質(zhì)疑，直至2010年CREST試驗(yàn)[10]的10 y隨訪公布，CAS與CEA孰優(yōu)孰劣的長期比較才終結(jié)，兩者以相似的近期、遠(yuǎn)期療效及相似的安全性而告終，CAS組的4 y及10 y同側(cè)卒中復(fù)發(fā)率分別為4.1%、6.9%。另外，SAPPHIRE研究也顯示，頸動脈狹窄CAS組術(shù)后1 y內(nèi)同側(cè)卒中的發(fā)生率為3.8%，3 y的發(fā)生率為7.1%，5 y的復(fù)發(fā)率為11.8%。關(guān)于顱內(nèi)動脈狹窄的兩項(xiàng)多中心前瞻性試驗(yàn)(SSYLVIA及Wingspan研究)顯示，支架后1 y的同側(cè)缺血性卒中發(fā)生率為10.9%及9.3%。本研究納入病例包括了頸動脈顱內(nèi)及顱外段、大腦中動脈M1段，血管內(nèi)介入治療組1 y、2 y、5 y的責(zé)任動脈狹窄引起的缺血性卒中累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為4.91%、7.54%及15%，明顯低于藥物治療組的16.84%、22.07%及39.13%，與SAPPHIRE、ICSS、CREST試驗(yàn)結(jié)果基本一致，但低于SSYLVIA及Wingspan研究，可能與本研究納入的人群與上述各研究不同有關(guān)，本研究介入治療組中72%患者(67/87)病變位于顱外動脈，僅28%(20/87)患者病變位于顱內(nèi)動脈，由于血管結(jié)構(gòu)的不同(穿支等)，顱內(nèi)動脈介入術(shù)后的再閉塞和再狹窄率均高于顱外動脈手術(shù)。本研究還提示，與單純藥物治療相比，血管內(nèi)介入對CWI的遠(yuǎn)期預(yù)防卒中復(fù)發(fā)及減少卒中復(fù)發(fā)死亡的作用更加突出，應(yīng)該作為CWI患者缺血性卒中二級預(yù)防的首選方案。

總之，本研究結(jié)果表明，對CWI患者，與單純藥物治療比較，早期血管內(nèi)介入治療能明顯促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減少殘疾，改善患者預(yù)后；且能預(yù)防遠(yuǎn)期腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作的復(fù)發(fā)率。但因本研究系回顧性單中心研究，主要采用電話隨訪，在病例選擇及復(fù)發(fā)判斷難免存在一定偏倚，且所有患者未行斑塊性質(zhì)評估，所得結(jié)論仍需多中心、大樣本RCT研究證實(shí)。