血凝酶在防治高血壓腦出血患者血腫再擴大中的應用

蔡秀俠

高血壓腦出血患者具有病情嚴重，發(fā)病急驟等特征，且具有較高的患病率、殘疾率與死亡率[1]。因此，及時救治在有效保證患者生命安全中具有重要的意義。相關文獻亦證實，及時診治可有助于明顯改善高血壓腦出血患者的神經功能，提高生命質量，但血腫再擴大是造成高血壓腦出血患者病情程度惡化的主要原因之一[2]。目前，相關文獻顯示，止血藥物在血腫再擴大的防治中具有重要的意義[3]。血凝酶通過有效降解纖維蛋白原，促進纖維蛋白生成，進而發(fā)揮有效止血的目的。由于腦血供十分豐富，若顱內血腫再擴大則可能嚴重壓迫周圍腦組織，加重神經功能缺損程度，進而導致近遠期療效欠佳[4～6]。因此，早期止血以預防血腫再擴大在改善神經功能及其預后狀況具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2018年1月期間本院神經內科住院部高血壓腦出血患者128例，根據治療方法按照1∶1比例隨機將患者分為兩組，各64例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組患者基線資料之間的對比結果

注：*為χ2值，#為Z值，NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，GCS=格拉斯哥昏迷量表，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 全部患者均符合高血壓腦出血的診斷標準[7]，經CT或MRI檢查證實血腫部位為基底節(jié)、小腦、丘腦與腦葉，血腫量≤30 ml，NIHSS評分≤15分，GCS評分≥8分，就診時間≤3 h，患者及其家屬同意參加本研究試驗并簽署知情同意書與倫理志愿書。

1.2.2 排除標準[8]拒絕參加本研究試驗，近期服用激素、免疫調節(jié)劑與抗菌藥物等，具有急診手術適應證，具有藥物過敏史，具有多部位腦出血，腦出血次數(shù)≥2次，由于血管畸形、腫瘤與創(chuàng)傷導致腦出血，自身免疫性疾病、惡性腫瘤與精神性疾病等患者。

1.3 治療方法 對照組患者采用常規(guī)治療，包括控制腦水腫，甘露醇脫水、降顱內壓，調整血壓，腦保護與防治并發(fā)癥等。研究組在對照組基礎上采用圍術期血凝酶治療，血凝酶注射液(商品名：巴曲亭，生產企業(yè)：蓬萊諾康藥業(yè)公司，劑型：凍干粉針，規(guī)格：1 U/支)。用法如下：手術前，將巴曲亭2支+生理鹽水10 ml，肌肉注射1次/d；再將巴曲亭1支+生理鹽水10 ml，靜脈注射，注射時間1 min，間隔8 h/次，共3次。術中徹底清理腔內殘留血液，將巴曲亭0.5支+生理鹽水10 ml注入血腫腔內，5 min后將明膠海綿置于血腫腔內進行吸干和填充處理，引流后關閉顱腔，術后1 d將巴曲亭1支+生理鹽水100 ml進行靜脈滴注。

1.4 觀察指標 全部患者隨訪直至發(fā)病后30 d或死亡，治療前與治療后7 d進行CT檢查，治療后7 d、30 d進行NIHSS、GCS評分。

1.4.1 血腫再擴大 對于血腫擴大即(V2-V1)/V1≥33%則診斷為血腫再擴大[9]。其中V2為治療后7 d血腫體積，V1為治療前血腫體積，嚴格參照多田氏公式[10](血腫體積=CT掃描血腫最大層面的長徑×短徑×CT掃描層數(shù)×CT掃描層厚)計算血腫體積。

1.4.2 近期療效 參照NIHSS標準于治療后7 d評定臨床療效，總分值0～42分，其中對于治療后NIHSS評分降低≥91%、46%～90%、19%～45%與≤18%分別評定痊愈、顯效、有效與無效，而治療后NIHSS評分增加>18%則評定為惡化。治療總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4.3 遠期療效 比較兩組治療后30 d NIHSS評分與GCS評分的差異，其中分值越低提示預后狀況越佳。

1.4.4 藥物安全性 比較兩組治療前后血小板計數(shù)(platelet，PLT)、凝血功能與肝腎功能的差異，凝血功能指標主要包括凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)與活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。肝功能指標主要包括谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)。腎功能指標主要包括血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)與血肌酐(serum creatinine，SCr)。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件，兩組間符合正態(tài)分布的計量資料比較采用成組設計資料的t檢驗，兩組計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有顯著性。

2 結 果

2.1 兩組血腫再擴大率的對比結果 研究組血腫再擴大率為3.13%(2/64)，明顯低于對照組的20.31%(13/64)，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=9.137，P=0.003)。與治療前比較，兩組治療后血腫量明顯減少，P<0.05，研究組治療后血腫量明顯少于對照組，P<0.05(見表2)。

2.2 兩組臨床療效的對比結果 與對照組比較，研究組治療總有效率明顯增高，P<0.05(見表3)。

2.3 兩組預后狀況的對比結果 研究組NIHSS評分明顯低于對照組，GCS評分明顯高于對照組，P<0.05(見表4)。

2.4 兩組藥物安全性的對比結果 兩組PLT、PT、TT、APTT、ALT、TBIL、BUN、SCr水平與藥物不良反應發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.05)(見表5、表6)。

表2 兩組治療前后血腫量的對比結果

注：與同組治療前比較t=5.857，13.624，P=0.000

表3 兩組臨床療效的對比結果

表4 兩組預后狀況的對比結果

表5 兩組實驗室指標的對比結果

表6 兩組藥物不良反應發(fā)生率的對比結果

3 討 論

目前，臨床上主要根據高血壓腦出血患者的出血量制定治療方案，其中對于少量出血(血腫量≤30 ml)則可采用常規(guī)內科治療，對于大量出血則需采用外科手術治療。目前，由于血壓水平、凝血功能與缺氧缺血性損傷等誘發(fā)因子的影響，血腫再擴大率高達30%～45%，并高發(fā)于腦出血后24 h內[11]。再擴大的血腫通過持續(xù)壓迫腦組織從而導致腦功能永久性損害。相關研究證實，血腫再擴大是高血壓腦出血患者病情進行性加重的主要原因之一，其病理機制可能為出血部位再次出血、持續(xù)性出血或繼發(fā)性出血[12]。近年來，臨床研究表明，止血藥物應用于腦出血患者中的治療價值滿意，其通過預防血腫再擴大，避免血腫再擴大損傷腦組織，從而明顯改善神經功能，使患者在改善近遠期療效中獲益[13]。因此，止血藥物在高血壓腦出血患者血腫再擴大的防治期間發(fā)揮重要的價值。血凝酶是經高度純化提煉的蛇酶蛋白制劑，通過促進出血位置的血小板集聚，釋放血小板因子3，促進纖維蛋白原降解，形成纖維蛋白，進而發(fā)揮止血與凝血的作用；并通過激活凝血因子的活性，促進血凝，從而發(fā)揮止血的作用。部分研究顯示，應用血凝酶對于消化性潰瘍出血患者的血液流動學參數(shù)幾乎無影響，且無血栓形成的相關病例出現(xiàn)[14]?？梢娮鳛橹寡幬?，血凝酶的藥物安全性較高。同時，另有研究顯示，血凝酶僅作用于出血位置，而對血管無影響。因而，血凝酶不會增加血栓形成或彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的發(fā)生風險。相關文獻顯示，顱內血腫清除術前靜脈注入血凝酶可明顯減少手術出血量，縮短止血時間，且對凝血功能、肝臟功能與腎臟功能幾乎無影響，亦證實了血凝酶應用于腦出血患者的藥物安全性較高[15]。因此，血凝酶是一種安全可靠的止血藥物，可用于腦出血患者的止血治療期間，但目前關于血凝酶在高血壓血腫再擴大的防治中應用價值及其藥物安全性的研究較為罕見。

本研究結果顯示，加用血凝酶治療患者血腫再擴大率為20.31%明顯低于常規(guī)內科治療患者的3.13%，血腫量明顯少于常規(guī)內科治療患者?？梢娧笇ρ[再擴大具有重要的防治作用。本研究共15例患者出現(xiàn)血腫再擴大，其中長期服用阿司匹林6例，長期飲酒4例，可見長期服用阿司匹林或飲酒可能增加血腫再擴大的發(fā)生風險，與相關文獻相一致[16]。因此，在血凝酶治療期間需注意避免應用阿司匹林或囑咐患者忌飲酒。發(fā)病6 h內血腫再擴大8例，6～24 h 7例，而靜脈注入血凝酶5～10 min則可發(fā)揮止血作用，持續(xù)1 d，剛好度過血腫再擴大的高危時間段。但筆者認為臨床上應用血凝酶期間需注意不宜超早期(發(fā)病6 h內)首次應用甘露醇，作為防治高血壓腦出血并發(fā)腦水腫最為有效藥物，甘露醇可通過減弱血腫壓迫止血的作用，改變周圍組織與血腫壓力梯度而導致再出血[17]。因此，筆者認為需在高血壓腦出血患者發(fā)病6 h首次應用甘露醇，可有效用于在腦水腫的治療。

本研究結果還顯示，與常規(guī)內科治療患者比較，加用血凝酶治療患者治療總有效率明顯增高，同時，加用血凝酶治療患者NIHSS評分明顯低于常規(guī)內科治療患者，GCS評分明顯高于常規(guī)內科治療患者。可見血凝酶治療高血壓腦出血患者的近遠期療效滿意。血凝酶通過促進血小板聚集與纖維蛋白原降解，形成難溶性纖維蛋白，發(fā)揮凝血與止血的作用，避免再出血或血腫再擴大，進而避免血腫再擴大導致的神經組織不可逆性損害，有助于促進神經功能的恢復，進而明顯改善高血壓腦出血患者的近遠期療效。

本研究結果還顯示，加用血凝酶治療患者與常規(guī)內科治療患者PLT、凝血功能指標、肝腎功能指標與藥物不良反應發(fā)生率比較差異無顯著性，且128例研究對象30 d內無死亡病例?？梢娧赣糜诟哐獕耗X出血患者中具有較高的藥物安全性，且不影響血小板、凝血與肝腎功能，與相關文獻結果相一致[18]。這可能是由于血凝酶僅發(fā)揮促血小板聚集的作用，而對凝血與肝腎功能基本無任何影響。本研究嚴格按照巴曲亭的用法用量，僅用藥3 d，停藥后其藥理作用消失，因而不增加血栓形成的風險。

綜上所述，血凝酶在防治高血壓腦出血患者血腫再擴大中的應用顯著，有助于明顯改善近遠期療效，且不影響血小板、凝血與肝腎功能，具有較高的藥物安全性，值得臨床推廣應用。但由于本研究樣本量較少，不可替代全部病例的實際狀況，同時，血凝酶應用于高血壓腦出血患者血腫再擴大的最佳劑量與療程尚需進一步研究探討。