特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎12例臨床分析

陳銀娟， 郭 元， 李洵樺， 陳衍貴， 范道豐

肥厚性硬腦膜炎為慢性炎癥刺激導致硬腦膜局灶性或全面性纖維組織增厚，增厚的硬腦膜壓迫相關組織導致各種臨床表現(xiàn)。根據(jù)肥厚性硬腦膜炎病因將肥厚性硬腦膜炎分為特發(fā)性及繼發(fā)性兩種。特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎(idiopathic hypertrophic pachymeningitis，IHP)病因不明，既往研究表明，IHP考慮與自身免疫性相關[1]，本文主要通過對IHP患者實驗室檢查、腦脊液分析進一步闡明特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎與自身免疫的相關性。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2008年6月～2017年8月在中山大學附屬第一醫(yī)院和福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎患者。入組標準：(1)頭部MRI表現(xiàn)為硬腦膜彌漫性增厚；(2)臨床表現(xiàn)符合肥厚性硬腦膜炎表現(xiàn)；(3)血液及腦脊液等檢查排除腫瘤、炎癥、外傷、感染等繼發(fā)因素導致肥厚性硬腦膜炎。符合上述標準患者共12例(見表1)。為排除顱高壓對血腦屏障的影響，選取在中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的顱內(nèi)靜脈竇血栓患者18例，靜脈竇血栓排除感染、腫瘤、炎癥引起。

1.2 研究方法 所有患者入院后查血常規(guī)、生化、腫瘤指標、風濕組合、體液免疫組合、腫瘤指標、術前篩查組合、甲狀腺功能全套、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液找一般細菌、腦脊液找結核菌、腦脊液找隱球菌、腦脊液培養(yǎng)、腦脊液免疫蛋白組合(IgA、IgM、IgG)、同步血免疫蛋白組合(IgA、IgM、IgG)、頭部磁共振等檢查。比較特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎與靜脈竇血栓腦脊液相關指標差異。

2 結 果

2.1 一般資料 IHP12例，男性8例，女性4例，年齡范圍17～75歲，平均(50.00±17.81)歲；病程5 d至7 y，平均(1.11±1.94) y(見表1)。

2.2 臨床癥狀 12例患者均表現(xiàn)為頭痛，但頭痛性質不定；2例(2/12)表現(xiàn)為小腦癥狀，即頭暈和行走不穩(wěn)；9例(9/12)表現(xiàn)為腦神經(jīng)損害癥狀，其中視神經(jīng)受累5例，動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、舌咽神經(jīng)受累各3例，滑車神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)受累各2例，面神經(jīng)受累1例(見表1)。

2.3 實驗室檢查結果 所有檢查結果正常2例(16.7%)，血白細胞升高4例(33.3%)，CRP、ESR、SAA升高均7例(58.3%)，其中第1例抗DNP抗體(+)，ANA(+/-)，第7例和第10例RF(+)，第8例ANA(+)，第2例抗心磷脂抗體(+/-)，第1例MPO(+)(見表1)。腦脊液同步血免疫指標均正常。

2.4 腦脊液檢查結果 見表1。顱內(nèi)壓升高6例(50%)，無顱內(nèi)壓降低患者。細胞數(shù)升高4例(33.3%)，其中細胞數(shù)最高值為32×106/L，全部以單核細胞為主。腦脊液蛋白異常者10例(83.3%)，范圍249～1173 mg/L，Pandy陽性者8例(66.7%)，1例Pandy(+/-)。所有患者腦脊液生化檢查中糖和氯均正常，腦脊液均未找到細菌、結核菌、隱球菌，腦脊液培養(yǎng)菌正常。IgA升高患者11例(91.7%)，IgM升高患者11例(91.7%)，IgG升高患者8例(66.7%)。

2.5 頭部MRI結果 所有患者頭部磁共振表現(xiàn)為硬腦膜彌漫性增厚，其中1例患者有靜脈竇血栓形成(見圖1)。

2.6 治療 所有患者均使用激素治療，早期(240～500 mg甲強龍靜滴，逐漸減量至口服量)，3例患者使用免疫抑制劑治療(硫唑嘌呤)，經(jīng)治療后病情好轉，但復發(fā)患者5例(41.7%)，其中第8例患者經(jīng)5次住院治療，第9例患者經(jīng)3次住院治療。

2.7 IHP與靜脈竇血栓腦脊液比較 IHP的腦脊液蛋白、IgA、IgM、IgG與靜脈竇血栓腦脊液蛋白、IgA、IgM、IgG相比較，差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05，腦脊液細胞數(shù)相比較差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05(見表2)；IHP腦脊液IgA、IgG與腦脊液蛋白相關，Pearson相關性為0.690、0.702。IHP腦脊液IgM及靜脈竇血栓形成腦脊液IgA、IgM、IgG與腦脊液蛋白不相關。IHP及靜脈竇血栓形成血液IgA、IgM、IgG與腦脊液蛋白不相關。

圖1 IHP磁共振表現(xiàn)

序列性別/年齡病程頭痛小腦癥狀腦神經(jīng)受損血液檢查腦脊液檢查結果影像學特征激素、免疫抑制劑是否復發(fā)123456789101112男/75男/41男/75女/64男/53男/52男/48女/17男/49女/63男/32女/312 y20 d9 m55 d7 y1 y6 m1 y5 m2 m5 d3 m顳枕部針刺樣后枕前額漲痛頭頂部隱痛額顳部針刺樣右枕顳頂眼眶針刺樣后枕部搏動樣顳部搏動樣顳部鈍痛后枕部脹痛顳部鈍痛后枕部脹痛全腦針刺樣搏動性NNNNNN+NNNN+Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅫNⅡ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、ⅫⅡ、Ⅲ、Ⅳ、ⅥⅢ、ⅥNⅨ、ⅩⅡⅡⅦNⅡCRP↑、ESR↑抗DNP抗體(+)、ANA(+/-)、MPO(+)、SAA(+)抗心磷脂IgM(+/-)ESR↑WBC↑、ESR↑WBC↑、ESR↑CRP↑、SAA↑NWBC↑、CRP↑、RF↑、SAA↑WBC↑、ESR↑CRP↑、SAA↑ANA↑、IgG4↑ESR↑、CRP↑、SAA↑ESR↑、CRP↑、SAA↑、RF↑NCRP↑、SAA↑壓力、蛋白↑,Pandy test+壓力、蛋白、細胞數(shù)、IgA、IgM、IgG均↑,Pandy test+壓力、IgA、IgM、IgG均↑,Pandy test+蛋白、IgA、IgM均↑蛋白、IgA、IgM均↑壓力、蛋白、細胞數(shù)、IgA、IgM、IgG均↑蛋白、IgA、IgM、IgG均↑,Pandy test+壓力、蛋白、細胞數(shù)、IgAIgM、IgG均↑,Pandy test+壓力、蛋白、細胞數(shù)、IgA、IgM、IgG均↑,Pandy test+/-IgA、IgM均↑,Pandy test+蛋白、IgA、IgM、IgG均↑,Pandy test+蛋白、IgA、IgM、IgG均↑,Pandy test+左側海綿竇、巖骨旁、小腦幕處腦膜明顯增厚并強化、左側乙狀竇、頸內(nèi)靜脈血栓閉塞、后顱窩腦膜彌漫性增厚、左側后組顱神經(jīng)受累硬腦膜普遍性均勻增厚并強化前顱窩底-大腦鐮腦膜結節(jié)狀增厚硬腦膜普遍增厚,右側明顯硬腦膜彌漫性增厚硬腦膜彌漫性廣泛增厚天幕明顯,竇匯右旁低信號結節(jié),血管豐富,鄰近硬膜竇受壓、血流緩慢硬腦膜廣泛增厚呈明顯強化尤以小腦幕為著硬腦膜、室管膜彌漫性增厚強化硬腦膜彌漫性增厚硬腦膜彌漫性增厚硬腦膜彌漫性增厚硬腦膜彌漫性增厚激素、免疫抑制劑激素激素激素激素激素、免疫抑制劑激素激素激素、免疫抑制劑激素激素激素復發(fā)否否否否否復發(fā)復發(fā)復發(fā)復發(fā)否否

表2 IHP與靜脈竇血栓形成腦脊液比較

a與b相比，P<0.05，c與d相比，P>0.05

3 討 論

特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎為臨床少見疾病，本組病例表明發(fā)病年齡主要為中年，以男性多見。頭痛是IHP主要臨床癥狀，本組病例發(fā)現(xiàn)所有IHP患者均有頭痛表現(xiàn)，頭痛部位及性質不定。有些患者早期只表現(xiàn)為單純頭痛而無其他臨床癥狀，且頭部CT或MRI檢查無硬腦膜強化表現(xiàn)，為早期診斷帶來困難，故本病病程均較長，以慢性病程為主[2，3]。除頭痛癥狀外，大部分患者合并腦神經(jīng)受累癥狀，小部分合并有小腦癥狀。本組病例發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)受累患者占75%。視神經(jīng)受累最常見，其次為動眼神經(jīng)受累，其余各類腦神經(jīng)均有受累，考慮硬腦膜肥厚直接壓迫經(jīng)過海綿竇或鞍旁相關神經(jīng)或增厚的硬腦膜壓迫腦神經(jīng)滋養(yǎng)動脈或引流靜脈及顱高壓壓迫腦神經(jīng)[4]。本組病例有2例出現(xiàn)小腦癥狀，均為小腦幕受損，病因考慮肥厚硬腦膜壓迫小腦相關纖維引起。頭部磁共振表現(xiàn)是IHP臨床主要診斷標準，本組病例所有患者均有硬腦膜強化表現(xiàn)，故對反復頭痛患者應進行頭部磁共振增強掃描檢查。

特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎病因暫不明確，主要傾向于由自身免疫引起[5，6]，而部分學者認為是IgG4相關性疾病。既往研究表明，IHP患者CRP、ESR大部分會升高，且CRP、ESR在IHP診斷中占很重要作用。Zhao等[7]研究表明，CRP、ESR在肥厚性硬腦膜炎中升高占70%～80%，且經(jīng)激素或免疫抑制劑治療后CRP、ESR均降低，由此推斷肥厚性硬腦膜炎病因考慮與自身免疫疾病有關。本組病例結果顯示58.3%患者CRP、ESR升高；本組病例還發(fā)現(xiàn)58.3%患者SAA升高，而SAA也可作為自身免疫性疾病指標，也證實IHP可能與自身免疫相關。5例患者有有免疫指標異常，熊斌等[2]報道稱特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎部分病因與ANCA相關性有關。韓國Hwang等[8]研究表明，IgG4與IHP有明顯相關，至今已有40幾例IgG4肥厚性硬腦膜炎報告，大部分患者腦脊液IgG4陽性，而血清陰性，若血清陽性，說明腦膜外存在病灶[9，10]。本組病例中第8例患者血清IgG4陽性，腦脊液IgG4未檢測及未進行腦膜活檢，故是否與IgG4相關性肥厚性硬腦膜炎有關不明確，臨床上對IHP患者均應進行腦脊液及血液IgG4檢測。

腦脊液檢查為神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷主要依據(jù)之一。既往對IHP腦脊液結果研究較少，而本組病例對12例IHP患者腦脊液進行系統(tǒng)分析。本組病例發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓增高患者共6例(50%)，但顱壓升高不明顯，最高250 mmH2O，劉新平[11]研究表明，IHP顱高壓最高達350 mmH2O。顱高壓原因考慮為局灶性炎癥刺激導致腦脊液鞘內(nèi)合成增多或肥厚硬腦膜壓迫腦脊液通路及靜脈回流通路導致。本組病例未發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力低者，因此，對于顱內(nèi)壓過高或低顱壓的影像學檢查示硬腦膜彌漫強化患者應考慮繼發(fā)因素或低顱壓引起。腦脊液細胞數(shù)升高4例(33.3%)，其中細胞數(shù)最高值為32×106/L，全部以單核細胞為主。國內(nèi)Zhao等[12]研究表明IHP腦脊液細胞數(shù)<20×106/L，故IHP患者腦脊液細胞數(shù)輕至中度升高，若腦脊液細胞數(shù)超過40×106/L應考慮繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎可能。本組病例患者的腦脊液細胞數(shù)在經(jīng)激素等免疫治療后下降明顯，說明腦脊液細胞數(shù)能對病情好轉有一定指導作用，但本研究發(fā)現(xiàn)IHP腦脊液細胞數(shù)與靜脈竇血栓腦脊液細胞數(shù)相比較無差異，故腦脊液細胞數(shù)正常不能作為IHP疾病完全好轉的指標。本組病例發(fā)現(xiàn)，腦脊液蛋白異常者10例，占83.3%，最高蛋白達1.173 g/L，均<1.2 g/L，且IHP腦脊液蛋白與靜脈竇血栓腦脊液相比有顯著差異，腦脊液蛋白增高考慮為肥厚硬腦膜引起血腦屏障破壞導致蛋白增多及炎癥刺激導致鞘內(nèi)腦脊液蛋白合成增多。本組病例患者的腦脊液蛋白在經(jīng)治療后好轉，但下降不明顯，故腦脊液蛋白下降但頭部MRI異常者，應考慮繼續(xù)服用藥物治療。Pandy陽性者8例(66.7%)，1例Pandy(+/-)，大部分Pandy實驗在經(jīng)激素或免疫抑制劑治療后轉至陰性。所有患者腦脊液生化檢查中糖和氯均正常，腦脊液均未找到細菌、結核菌、隱球菌，腦脊液培養(yǎng)菌正常，故IHP不會使腦脊液糖和氯化物變化。

推測IHP引起的腦膜彌漫性增厚導致頭痛、顱神經(jīng)損害等表現(xiàn)可能與自身免疫相關，故免疫球蛋白在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)IHP患者中腦脊液IgA升高11例(91.7%)，IgM升高11例(91.7%)，IgG升高8例(66.7%)，且IHP患者IgA、IgM、IgG較靜脈竇血栓患者明顯升高，差異有明顯統(tǒng)計學意義，經(jīng)Pearson相關分析表明，腦脊液IgA、IgG與腦脊液蛋白相關，且IgG與腦脊液蛋白明顯相關，這與Zhao等[12]研究基本一致。2例多次復發(fā)患者腦脊液免疫球蛋白在經(jīng)激素、免疫抑制劑或丙種球蛋白治療后明顯下降，且癥狀好轉。結合上述結果表明，腦脊液免疫球蛋白IgA、IgG在IHP病變中發(fā)揮重要作用，進一步證實IHP為免疫免疫性疾病。免疫球蛋白升高考慮原因如下：(1)硬腦膜肥厚導致血腦屏障破壞，血液中免疫球蛋白進入腦脊液中，導致腦脊液免疫球蛋白升高；(2)自身免疫性炎癥刺激導致鞘內(nèi)合成增多或炎癥刺激激活腦中的免疫記憶細胞導致免疫球蛋白增多。但本組病例結果也表明，雖然腦脊液中免疫球蛋白升高，而同步血液免疫球蛋白升高不明顯，且IHP患者血液IgA、IgM、IgG與靜脈竇血栓患者比較無差異，說明腦脊液中免疫球蛋白增多考慮為炎癥刺激引起鞘內(nèi)合成增多或炎癥刺激激活腦中的免疫記憶細胞導致免疫球蛋白增多，而血腦屏障破壞對腦脊液免疫球蛋白的影響較小。

激素、丙種球蛋白或免疫抑制劑在自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮重要作用。國內(nèi)外對IHP治療均使用激素或免疫抑制劑，但在激素減量過程中可能會加重病情[13，14]。本組病例患者均使用激素治療，早期使用甲強龍(240～500 mg/d)靜脈滴注治療，大部分患者在治療1 w后臨床癥狀均有好轉，靜脈減量至口服量激素使用激素治療，有3例患者合并使用免疫抑制劑。第8例患者第1次住院使用抗生素及抗病毒治療，未使用激素治療；第2次住院腦脊液免疫蛋白較前增多，說明抗生素及抗病毒治療對IHP患者無效；第3次住院以后經(jīng)激素治療病情好轉，且腦脊液指標均有下降；第5次住院后予丙種球蛋白治療癥狀好轉明顯且腦脊液免疫球蛋白下降更加明顯。第9例患者在經(jīng)激素治療后病情輕微好轉，但腦脊液相關指標無好轉，在加用硫唑嘌呤后病情好轉明顯且腦脊液指標較前明顯好轉。因此，激素是治療IHP患者有效藥物，對激素治療療效不佳患者使用免疫抑制劑治療可能是有效的，進一步說明IHP與自身免疫相關。

綜上所述，結合IHP患者CRP、ESR、SAA超半數(shù)升高，腦脊液細胞及蛋白輕至中度升高，免疫球蛋白升高明顯，腦脊液蛋白及免疫球蛋白較靜脈竇血栓顯著升高，且激素或免疫抑制劑治療對IHP患者有效，故IHP病因可能為自身免疫引起，但本組病例數(shù)較少，對IHP病因有待更多病例研究后明確。