• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肝巨噬細胞的生物學特性及其與肝纖維化發(fā)生、發(fā)展關系的研究進展

    2017-04-05 05:17:33甘達凱朱萱
    山東醫(yī)藥 2017年40期
    關鍵詞:星狀表型極化

    甘達凱,朱萱

    (南昌大學第一附屬醫(yī)院,南昌330006)

    ·綜述·

    肝巨噬細胞的生物學特性及其與肝纖維化發(fā)生、發(fā)展關系的研究進展

    甘達凱,朱萱

    (南昌大學第一附屬醫(yī)院,南昌330006)

    肝纖維化是由不同病因持續(xù)慢性肝損害所導致的肝臟損傷-愈合的過程,主要表現為大量細胞外基質沉積或瘢痕形成。肝星狀細胞是調控細胞外基質沉積的主要的效應細胞。肝巨噬細胞通過釋放各種促或抗炎癥因子作用于肝星狀細胞,調節(jié)肝纖維化。肝巨噬細胞具有異質性和極化的特性。局部微環(huán)境不同,肝巨噬細胞激活或極化的類型也不同,表型各異的巨噬細胞具有促進或逆轉肝纖維化的作用。

    肝巨噬細胞;肝纖維化;肝星狀細胞;炎癥因子;雙向調節(jié)

    肝纖維化是各種病因引起肝損傷后細胞外基質(ECM)沉積或瘢痕形成的過程,可繼發(fā)生于病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、膽汁性或自身免疫性肝病等多種肝臟疾病[1];可發(fā)展為肝硬化,甚至肝癌。靜止型肝星狀細胞(HSCs)向增殖型肌纖維母細胞(MFBs)轉化是肝纖維化發(fā)病的中心事件[1]。研究發(fā)現,肝巨噬細胞是肝纖維化過程中的主要調節(jié)細胞,巨噬細胞激活靜息狀態(tài)的肝星狀細胞可促進肝纖維化形成;巨噬細胞使活化的肝星狀細胞凋亡和纖維膠原降解則可逆轉肝纖維化[2]。本研究對肝巨噬細胞的生物學特性及其與肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的關系進行綜述。

    1 肝巨噬細胞的生物學特性

    肝巨噬細胞主要來源于骨髓單核細胞,外周循環(huán)中未成熟的Ly-6Chigh巨噬細胞在巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)的作用下發(fā)展為成熟的Ly-6Clow巨噬細胞,亦有部分來源于定居巨噬細胞(也稱枯否細胞)的自我更新[2]。肝巨噬細胞作為肝臟內重要的天然免疫細胞之一,在肝纖維化發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用,被認為是抗纖維化的潛在靶標[3]。肝巨噬細胞具有異質性、極化等特性。

    1.1 異質性 巨噬細胞的表型和功能可塑性都很強,環(huán)境不同,表型也不同,且在肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的作用不同。研究發(fā)現,肝巨噬細胞在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展及逆轉過程中具有雙重作用[4]。肝巨噬細胞主要分為促進纖維化的M1型和抑制肝纖維化的M2型,M2型巨噬細胞又可分為M2a、M2b及M2c三種亞型[2,5]。在IFN-γ、IL-12或脂多糖(LPS)作用下,巨噬細胞極化成為經典的M1型巨噬細胞,釋放促炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6及活性氧族(ROS)等加重炎癥損傷;在IL-4或IL-13作用下,巨噬細胞極化為M2a型巨噬細胞,合成和分泌抗炎細胞因子IL-10,發(fā)揮抗炎作用;在Toll樣受體/白介素1受體(TLR/IL-1R)配體作用下,巨噬細胞向M2b型分化,合成IL-1、IL-6,發(fā)揮免疫調節(jié)作用;在IL-10作用下,巨噬細胞主要表現為M2c型細胞特性,分泌轉化生長因子β(TGF-β)、表皮細胞生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍化生長因子(PDGF)等,以及分泌基質金屬蛋白酶(MMPs),參與組織重塑及細胞外基質降解。各型巨噬細胞均表達F4/80,其中M1和M2b型巨噬細胞特異性表達CD86,而M2a和M2c型巨噬細胞表達CD206/CD163[6,7]。不同類型巨噬細胞之間存在相互轉化,且同一種巨噬細胞在不同時期的功能也可能不同。研究發(fā)現,瘢痕相關巨噬細胞(SMAs)具有炎癥和組織修復兩種表型,在肝損傷早期,巨噬細胞移動抑制因子(MIF)招募外周SAMs至肝臟,產生各種促炎癥因子,激活HSCs,導致肝纖維化;在肝纖維化形成后,SAMs經歷炎癥表型向組織修復型表型的轉變,并分泌MMP-13,促進纖維化基質降解,逆轉肝纖維化[8]。由上可知,不同表型的肝巨噬細胞通過分泌不同的細胞因子在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展及逆轉過程中實現雙向調節(jié)作用。

    1.2 極化作用 肝巨噬細胞的極化或激活是其發(fā)揮作用的第一步,巨噬細胞的極化由信號通路分子、轉錄因子、轉錄后調節(jié)及表觀遺傳學調控[4,9],主要通過以下途徑活化:①當肝臟受到炎癥或機械刺激損傷時,肝細胞釋放損傷相關分子模式分子(DAMPs),如RNA、DNA或高遷移率族蛋白1(HMBG-1)等激活巨噬細胞[10]。②由病原體相關分子模式(PAMPs)激活。腸道菌群失調、腸道滲透性增加時,細菌或細菌產物(LPS)通過門靜脈循環(huán)進入肝臟,激活Toll樣受體(TLR2、3、4、9),活化M1型巨噬細胞[11];或腸道乙醇通過腸肝循環(huán)到達肝臟,激活巨噬細胞。③煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶(NOX)活化產生的ROS。肝細胞表面NOX(NOX1、2、4)活化后產生的ROS,可激活枯否細胞,并使其表面NOX2活化產生更多的ROS[12]。④信號通路作用。TLR、JNK、PI3K/Akt、Notch、JAK/STAT、NF-κB等信號通路均能使肝巨噬細胞激活[4]。⑤轉錄因子調控。信號轉導及轉錄激活因子(STAT,其中STAT1/2主要激活M1巨噬細胞,STAT3/6主要激活M2型巨噬細胞)、NF-κB、活化蛋白1(AP1)、干擾素調節(jié)因子(IRFs,其中IRF3、5、8、9活化M1型巨噬細胞,IRF4活化M2型巨噬細胞)、缺氧誘導因子(HIFs,HIF-1α活化M1型巨噬細胞,HIF-2α激活M2型巨噬細胞)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs,主要有PPARγ和PPARδ)、糖皮質激素受體(GRs)、Krüppel 樣因子(KLFs,KLF2活化M1型巨噬細胞、KLF4激活M2型巨噬細胞)、原癌基因(c-Myc、c-Myf)等[7,13]。⑥表觀遺傳學修飾。組蛋白去甲基化酶(JMJD3)可促進M2型巨噬細胞激活,組蛋白脫乙酰基酶(HDAC3)則抑制M2型巨噬細胞活化;MicroRNAs(miR-9、21、27、29、33、101、124、125、146、147、155、181、187、203、222、223、342、378、511)在調控巨噬細胞活化中同樣發(fā)揮重要作用[13,14]。⑦炎癥因子作用。TGF-β、IFN-γ激活M1型巨噬細胞,IL-4、IL-13激活M2a巨噬細胞,TLR/IL-1R配體激活M2b型巨噬細胞,IL-10活化M2c型巨噬細胞[13]。⑧病毒感染。如HBV或HCV感染后激活M2型巨噬細胞[15,16]。⑨其他。由肝細胞合成的富含組胺酸糖蛋白(HRG) 可通過調控胎盤生長因子(PGF)而抑制M1型巨噬細胞極化[16]。

    2 肝巨噬細胞與肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的關系

    2.1 促進肝纖維化發(fā)生、發(fā)展 在肝纖維化形成期,肝巨噬細胞具有促纖維化作用,具體作用機制包括:①吞噬壞死肝細胞和碎片,合成和分泌轉化生長因子β1(TGF-β1)、血小板衍生生長因子(PDGF),促進星狀細胞激活、促進纖維化[16]。②合成和分泌多種趨化因子,包括趨化因子α亞家族(CXCL1、2、8、9、10、11、16)和β亞家族(CCL1、2、3、4、5、7、8、15、20、25)以及δ亞家族(CX3C1)[17,18]。趨化因子配體和一些受體結合,形成受體/配體軸,如CCR2/CCL2軸、CCR9/CCL25軸等,進而募集更多的骨髓來源的經典Ly-6Chigh單核細胞進入肝臟,這些單核細胞發(fā)展成熟為Ly-6Clow巨噬細胞,加重肝臟炎癥[19]。③調節(jié)肝巨噬細胞來源的MMPs合成和分泌,如合成 MMP-9來降解基底膜,促進成纖維細胞和炎癥細胞浸潤,促進TGF-β1釋放,進而促進纖維形成。④釋放炎癥因子,如IL-1、12、15、18、23和TNF-α等。⑤產生ROS或一氧化氮合酶(iNOS)。巨噬細胞表達NOX2產生的ROS,進而產生TGF-β1,促進肝纖維化[12];M1型巨噬細胞合成iNOS,生成O-2,加重肝纖維化[20]。⑥激活炎癥小體。肝巨噬細胞活化后激活NLRP3炎癥小體,導致促炎癥因子釋放,誘導肝細胞調亡及肝纖維化[21]。以上因素均可激活HSCs,促使其向肌成纖維細胞轉化,導致MMPs及其抑制劑TIMPs表達失調,使ECM合成與降解失衡,促進纖維化的發(fā)生、發(fā)展。

    2.2 抑制肝纖維化發(fā)生、發(fā)展 在肝纖維化逆轉期,肝巨噬細胞具有抗肝纖維化作用,作用機制包括:①分泌抗炎因子。肝巨噬細胞通過產生抗炎因子IL-4、10、13等,減輕肝臟炎癥[2];M2型巨噬細胞可通過分泌IL-6促進肝細胞衰老,衰老的肝細胞具有抗凋亡作用,可減緩酒精性肝臟疾病的發(fā)展[22];肝巨噬細胞分泌CX3CL1,通過CX3CR1/CX3CL1軸負性調控巨噬細胞浸潤,抑制肝臟炎癥[17]。②分泌MMP1、2、8、9、12、13,降解ECM[2]。③分泌巨噬細胞遷移抑制因子(MIF),抑制巨噬細胞遷移活化,阻斷非酒精性脂肪肝發(fā)展[23]。④促進活化型HSCs凋亡。肝巨噬細胞通過分泌MMP9或腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)加速HSCs凋亡[18]。⑤吞噬作用。肝巨噬細胞可通過吞噬作用,清除促炎癥因子,減輕肝纖維化[18]。⑥表達miRNA let-7c。肝巨噬細胞過表達的miRNA let-7c作用于增強子結合蛋白(C/EBPβ)可以抑制M1型巨噬細胞極化,促進M2型巨噬細胞極化。⑦維持M1/M2型巨噬細胞平衡。M2型巨噬細胞分泌IL-10,激活精氨酸酶1(Arg1),促進M1型巨噬細胞凋亡[20]。研究發(fā)現,通過脂質體包裹氯膦酸二鈉(Cl2MDP)剔除大鼠肝臟枯否細胞可以減輕肝臟炎癥[4]。通過RNA干擾技術、藥物抑制或基因敲除CCL2(亦稱單核細胞趨化蛋白1,MCP-1)[24],或抑制趨化因子受體CCR2/CCR9等,減少血管生成,可減輕肝纖維化[19]。采用選擇性γ分泌酶抑制劑Avagacestat阻斷Notch信號通路后,可以阻斷M1型巨噬細胞極化,并上調M2型巨噬細胞表達,減少HSCs活化[25]。

    綜上所述,肝巨噬細胞與肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展密切相關,且不同表型的肝巨噬細胞(M1、M2型)在肝纖維化中的作用不同。研究不同類型肝巨噬細胞的功能和作用可為治療肝纖維化提供潛在靶點。限制肝巨噬細胞向M1型轉化,促使巨噬細胞向M2型活化,使活化的M1型巨噬細胞凋亡,維持M1/M2型巨噬細胞平衡均為肝纖維化治療的新方向。

    [1] Lee YA, Wallace MC, Friedman SL. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story[J]. Gut, 2015,64(5):830-841.

    [2] Tacke F, Zimmermann HW. Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis[J]. J Hepatol, 2014,60(5):1090-1096.

    [3] Schuppan D, Kim YO. Evolving therapies for liver fibrosis[J]. J Clin Invest, 2013,123(5):1887-1901.

    [4] Sun YY, Li XF, Meng XM, et al. Macrophage phenotype in liver injury and repair[J]. Scand J Immunol, 2017,85(3):166-174.

    [5] Murray PJ, Wynn TA. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets[J]. Nat Rev Immunol, 2011,11(11):723-737.

    [6] Bartneck M, Fech V, Ehling J, et al. Histidine-rich glycoprotein promotes macrophage activation and inflammation in chronic liver disease[J]. Hepatology, 2016,63(4):1310-1324.

    [7] Sica A, Erreni M, Allavena P, et al. Macrophage polarization in pathology[J]. Cell Mol Life Sci, 2015,72(21):4111-4126.

    [8] Barnes MA, Mcmullen MR, Roychowdhury S, et al. Macrophage migration inhibitory factor is required for recruitment of scar-associated macrophages during liver fibrosis[J]. J Leukoc Biol, 2015,97(1):161-169.

    [9] Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines[J]. Immunity, 2014,41(1):14-20.

    [10] Possamai LA, Thursz MR, Wendon JA, et al. Modulation of monocyte/macrophage function: a therapeutic strategy in the treatment of acute liver failure[J]. J Hepatol, 2014,61(2):439-445.

    [11] Lanthier N. Targeting Kupffer cells in non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis: Why and how[J]. World J Hepatol, 2015,7(19):2184-2188.

    [12] Paik YH, Kim J, Aoyama T, et al. Role of NADPH oxidases in liver fibrosis[J]. Antioxid Redox Signal, 2014,20(17):2854-2872.

    [13] Tugal D, Liao X, Jain MK. Transcriptional control of macrophage polarization[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013,33(6):1135-1144.

    [14] Wu XQ, Dai Y, Yang Y, et al. Emerging role of microRNAs in regulating macrophage activation and polarization in immune response and inflammation[J]. Immunology, 2016,148(3):237-248.

    [15] Ohtsuki T, Kimura K, Tokunaga Y, et al. M2 macrophages play critical roles in progression of inflammatory liver disease in hepatitis C virus transgenic mice[J]. J Virol, 2015,90(1):300-307.

    [16] Dultz G, Gerber L, Farnik H, et al. Soluble CD163 is an indicator of liver inflammation and fibrosis in patients chronically infected with the hepatitis B virus[J]. J Viral Hepat, 2015,22(4):427-432.

    [17] Marra F, Tacke F. Roles for chemokines in liver disease[J]. Gastroenterology, 2014,147(3):577-594.

    [18] Pellicoro A, Ramachandran P, Iredale JP, et al. Liver fibrosis and repair: immune regulation of wound healing in a solid organ[J]. Nat Rev Immunol, 2014,14(3):181-194.

    [19] Chu PS, Nakamoto N, Ebinuma H, et al. C-C motif chemokine receptor 9 positive macrophages activate hepatic stellate cells and promote liver fibrosis in mice[J]. Hepatology, 2013,58(1):337-350.

    [20] Wan J, Benkdane M, Teixeira-Clerc F, et al. M2 Kupffer cells promote M1 Kupffer cell apoptosis: a protective mechanism against alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2014,59(1):130-142.

    [21] Wree A, Eguchi A, Mcgeough MD, et al. NLRP3 inflammasome activation results in hepatocyte pyroptosis, liver inflammation, and fibrosis in mice[J]. Hepatology, 2014,59(3):898-910.

    [22] Wan J, Benkdane M, Alons E, et al. M2 kupffer cells promote hepatocyte senescence: an IL-6-dependent protective mechanism against alcoholic liver disease[J]. Am J Pathol, 2014,184(6):1763-1772.

    [23] Heinrichs D, Berres ML, Coeuru M, et al. Protective role of macrophage migration inhibitory factor in nonalcoholic steatohepatitis[J]. FASEB J, 2014,28(12):5136-5147.

    [24] Baeck C, Wei X, Bartneck M, et al. Pharmacological inhibition of the chemokine C-C motif chemokine ligand 2 (monocyte chemoattractant protein 1) accelerates liver fibrosis regression by suppressing Ly-6C(+) macrophage infiltration in mice[J]. Hepatology, 2014,59(3):1060-1072.

    [25] Bansal R, van Baarlen J, Storm G, et al. The interplay of the Notch signaling in hepatic stellate cells and macrophages determines the fate of liver fibrogenesis[J]. Sci Rep, 2015(5):18272.

    國家自然科學基金資助項目(81260082)。

    朱萱(E-mail: jyyfyzx@163.com)

    10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.033

    R575.2

    A

    1002-266X(2017)40-0097-03

    2017-02-15)

    猜你喜歡
    星狀表型極化
    認知能力、技術進步與就業(yè)極化
    缺氧誘導因子-1α對肝星狀細胞影響的研究進展
    The Six Swans (II)By Grimm Brothers
    建蘭、寒蘭花表型分析
    現代園藝(2017年21期)2018-01-03 06:41:32
    雙頻帶隔板極化器
    電子測試(2017年15期)2017-12-18 07:18:51
    GABABR2基因遺傳變異與肥胖及代謝相關表型的關系
    超聲引導星狀神經節(jié)阻滯治療原發(fā)性痛經
    基于PWM控制的新型極化電源設計與實現
    電源技術(2015年1期)2015-08-22 11:16:18
    慢性乙型肝炎患者HBV基因表型與血清學測定的臨床意義
    72例老年急性白血病免疫表型分析
    看免费成人av毛片| 国产黄色免费在线视频| 黄片无遮挡物在线观看| 日韩欧美三级三区| 热99在线观看视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 欧美激情在线99| 国产精品嫩草影院av在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 成人欧美大片| 免费观看av网站的网址| 亚洲精品成人久久久久久| 久久久久久久午夜电影| 熟女人妻精品中文字幕| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 网址你懂的国产日韩在线| 国产av在哪里看| 亚洲国产精品专区欧美| 精品久久久久久久末码| 免费看av在线观看网站| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 精品一区二区三区人妻视频| 99久久精品热视频| 嫩草影院新地址| 最近中文字幕高清免费大全6| 乱系列少妇在线播放| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲第一区二区三区不卡| 又大又黄又爽视频免费| 丝袜美腿在线中文| 九九爱精品视频在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 免费高清在线观看视频在线观看| 激情 狠狠 欧美| 在线免费十八禁| 国产色爽女视频免费观看| 看十八女毛片水多多多| 热99在线观看视频| 一区二区三区乱码不卡18| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲精品一二三| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲国产欧美人成| 国产中年淑女户外野战色| 成人综合一区亚洲| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 草草在线视频免费看| 国产黄色小视频在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 日韩电影二区| 男女啪啪激烈高潮av片| 夫妻午夜视频| 国产视频内射| 日韩国内少妇激情av| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产精品一二三区在线看| 成年女人在线观看亚洲视频 | 亚洲av男天堂| 美女内射精品一级片tv| 国产久久久一区二区三区| 免费大片黄手机在线观看| 欧美日韩在线观看h| 久久久精品欧美日韩精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 久久久成人免费电影| 丝袜美腿在线中文| 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美最新免费一区二区三区| 国产 亚洲一区二区三区 | 免费观看无遮挡的男女| 日日啪夜夜爽| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲自偷自拍三级| 乱系列少妇在线播放| 成人一区二区视频在线观看| 22中文网久久字幕| 亚洲最大成人av| 亚洲精品第二区| 久久这里有精品视频免费| ponron亚洲| 高清av免费在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 如何舔出高潮| 欧美区成人在线视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久韩国三级中文字幕| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 日韩视频在线欧美| 日日啪夜夜撸| 青春草亚洲视频在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产精品无大码| 综合色丁香网| 国产精品蜜桃在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 99久久精品热视频| 在线 av 中文字幕| 尾随美女入室| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 在线观看免费高清a一片| 成年av动漫网址| 成年版毛片免费区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 好男人在线观看高清免费视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲内射少妇av| 久久精品夜色国产| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 搡女人真爽免费视频火全软件| 六月丁香七月| 免费人成在线观看视频色| 男的添女的下面高潮视频| 丰满乱子伦码专区| 欧美成人精品欧美一级黄| 不卡视频在线观看欧美| 97超视频在线观看视频| 三级毛片av免费| 尾随美女入室| 最新中文字幕久久久久| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲图色成人| 91久久精品电影网| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产69精品久久久久777片| 日韩国内少妇激情av| 亚洲色图av天堂| 全区人妻精品视频| 午夜日本视频在线| 99热网站在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产高清有码在线观看视频| 久久久久性生活片| 一级毛片aaaaaa免费看小| .国产精品久久| 国产亚洲5aaaaa淫片| 777米奇影视久久| 国产视频首页在线观看| 69av精品久久久久久| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲精品456在线播放app| 在线观看人妻少妇| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久久久国产网址| 亚洲色图av天堂| 亚洲成色77777| 男女边摸边吃奶| 一级毛片 在线播放| 99九九线精品视频在线观看视频| 老司机影院成人| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲电影在线观看av| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 777米奇影视久久| 又大又黄又爽视频免费| 免费观看a级毛片全部| 床上黄色一级片| 男插女下体视频免费在线播放| 国产一级毛片在线| 国产午夜精品一二区理论片| 国产午夜福利久久久久久| 午夜福利在线在线| 欧美人与善性xxx| 99久久九九国产精品国产免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| 91aial.com中文字幕在线观看| av免费在线看不卡| 免费观看无遮挡的男女| 最近的中文字幕免费完整| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 免费看光身美女| freevideosex欧美| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 日韩av在线大香蕉| 亚洲精品第二区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 有码 亚洲区| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲久久久久久中文字幕| 日韩在线高清观看一区二区三区| 天堂中文最新版在线下载 | 免费大片黄手机在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美性感艳星| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 大香蕉久久网| 男的添女的下面高潮视频| 国产黄a三级三级三级人| 乱系列少妇在线播放| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 色综合站精品国产| 精品人妻熟女av久视频| 成人亚洲精品av一区二区| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产黄频视频在线观看| 黑人高潮一二区| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日本三级黄在线观看| 久久久精品免费免费高清| 日本黄大片高清| 久久久久久久久久黄片| 在线免费十八禁| 欧美+日韩+精品| 婷婷色综合大香蕉| 大片免费播放器 马上看| 亚洲人成网站在线播| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 日韩人妻高清精品专区| 一级片'在线观看视频| 毛片一级片免费看久久久久| 午夜激情欧美在线| 亚洲av在线观看美女高潮| 大香蕉久久网| 五月伊人婷婷丁香| 舔av片在线| 国产精品一区www在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| h日本视频在线播放| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久精品综合一区二区三区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产在线一区二区三区精| 成年版毛片免费区| 婷婷色综合大香蕉| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产69精品久久久久777片| 在线天堂最新版资源| 中国国产av一级| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产真实伦视频高清在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 黄色一级大片看看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 又爽又黄a免费视频| 亚洲真实伦在线观看| 婷婷色综合www| 久久久久久久久久成人| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 午夜老司机福利剧场| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲欧美一区二区三区国产| av国产久精品久网站免费入址| 久久这里有精品视频免费| 亚洲av成人精品一二三区| 久久精品夜色国产| 1000部很黄的大片| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 麻豆成人av视频| 777米奇影视久久| 午夜精品国产一区二区电影 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久韩国三级中文字幕| 日韩在线高清观看一区二区三区| 少妇的逼好多水| 禁无遮挡网站| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日本午夜av视频| 一个人免费在线观看电影| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 欧美潮喷喷水| 亚洲自拍偷在线| 观看美女的网站| 免费看av在线观看网站| 亚洲成色77777| 亚洲综合色惰| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产成人精品一,二区| 永久网站在线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国产精品一区www在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 日韩精品青青久久久久久| 欧美性感艳星| 在线播放无遮挡| 一级片'在线观看视频| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久精品久久久久久久性| 日韩欧美 国产精品| 美女内射精品一级片tv| 伦理电影大哥的女人| 我要看日韩黄色一级片| 国产又色又爽无遮挡免| 男女边吃奶边做爰视频| 中文字幕久久专区| 国产一区亚洲一区在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 五月伊人婷婷丁香| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 日韩一区二区三区影片| 久久久久国产网址| 色吧在线观看| 91久久精品国产一区二区成人| 内地一区二区视频在线| 欧美最新免费一区二区三区| 麻豆国产97在线/欧美| 又爽又黄无遮挡网站| 伦理电影大哥的女人| 亚洲精品成人久久久久久| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| av专区在线播放| av国产免费在线观看| 一级毛片我不卡| 少妇的逼水好多| 美女大奶头视频| 99久国产av精品国产电影| 久久久欧美国产精品| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 婷婷色综合www| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 成人国产麻豆网| 最近2019中文字幕mv第一页| 伊人久久精品亚洲午夜| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 极品少妇高潮喷水抽搐| 午夜日本视频在线| 18禁在线播放成人免费| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 婷婷色av中文字幕| 白带黄色成豆腐渣| 97超视频在线观看视频| 少妇熟女欧美另类| 色综合色国产| 一级片'在线观看视频| 久久精品久久久久久久性| 精品不卡国产一区二区三区| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产一级毛片在线| 黄色日韩在线| 97超视频在线观看视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲色图av天堂| 亚洲18禁久久av| a级毛色黄片| 少妇高潮的动态图| 五月玫瑰六月丁香| 女人被狂操c到高潮| 熟女电影av网| 嫩草影院精品99| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 久久久午夜欧美精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 少妇的逼水好多| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲欧美一区二区三区国产| 网址你懂的国产日韩在线| 一级a做视频免费观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 联通29元200g的流量卡| 精品一区二区免费观看| 国产综合懂色| 黑人高潮一二区| 日本一本二区三区精品| 国产精品一区二区三区四区久久| 欧美潮喷喷水| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 一边亲一边摸免费视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 精品久久久久久久久av| 久久久久久久久中文| 综合色av麻豆| 久久久久久久久久成人| 一二三四中文在线观看免费高清| 成人亚洲精品一区在线观看 | 久久99精品国语久久久| 超碰97精品在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产av不卡久久| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产男人的电影天堂91| 欧美潮喷喷水| 乱人视频在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产精品人妻久久久久久| 国产精品一区二区三区四区久久| 午夜精品国产一区二区电影 | 床上黄色一级片| 日韩人妻高清精品专区| 国模一区二区三区四区视频| 日韩成人伦理影院| 97超视频在线观看视频| 韩国av在线不卡| 99热这里只有精品一区| av免费观看日本| 久久精品夜色国产| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 69人妻影院| 青青草视频在线视频观看| 一区二区三区免费毛片| 久久久久国产网址| 国产综合精华液| 中文资源天堂在线| 99久久精品热视频| 久久久久精品性色| 国产熟女欧美一区二区| 免费观看性生交大片5| 少妇的逼水好多| 午夜激情久久久久久久| 99热这里只有精品一区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 永久网站在线| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 少妇丰满av| 69av精品久久久久久| 麻豆成人av视频| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 内地一区二区视频在线| 亚洲电影在线观看av| 69人妻影院| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 精品人妻视频免费看| 好男人在线观看高清免费视频| www.av在线官网国产| 少妇的逼好多水| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产极品天堂在线| 久久国内精品自在自线图片| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲欧洲日产国产| 99久久人妻综合| av播播在线观看一区| 久久久色成人| av福利片在线观看| 成人午夜高清在线视频| 少妇的逼水好多| 777米奇影视久久| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 波多野结衣巨乳人妻| 国产成人91sexporn| 亚洲av免费高清在线观看| 国产午夜精品论理片| 国产男人的电影天堂91| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久久久精品久久久久真实原创| 最新中文字幕久久久久| 身体一侧抽搐| 日日干狠狠操夜夜爽| 午夜视频国产福利| 亚洲av.av天堂| 成人亚洲精品av一区二区| 精华霜和精华液先用哪个| 天堂俺去俺来也www色官网 | 国产成人91sexporn| 亚洲成人一二三区av| 日韩一本色道免费dvd| 国产亚洲av嫩草精品影院| 一个人看的www免费观看视频| 久久久精品94久久精品| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久久成人免费电影| 如何舔出高潮| 日本午夜av视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 男人舔奶头视频| 久久国内精品自在自线图片| 高清午夜精品一区二区三区| 一本久久精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 成人性生交大片免费视频hd| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 欧美另类一区| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲伊人久久精品综合| 青春草国产在线视频| 91av网一区二区| 国产69精品久久久久777片| 亚洲精品亚洲一区二区| 秋霞在线观看毛片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | av在线天堂中文字幕| 成年女人在线观看亚洲视频 | av一本久久久久| 赤兔流量卡办理| 日韩强制内射视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 一级毛片aaaaaa免费看小| 欧美精品国产亚洲| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲美女视频黄频| 久久久久久久大尺度免费视频| 日韩精品有码人妻一区| 青春草国产在线视频| 久久久亚洲精品成人影院| 少妇人妻精品综合一区二区| 22中文网久久字幕| 午夜久久久久精精品| 特级一级黄色大片| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久久欧美国产精品| or卡值多少钱| 免费看光身美女| 大片免费播放器 马上看| 岛国毛片在线播放| 久久午夜福利片| 亚洲成色77777| 春色校园在线视频观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 免费观看在线日韩| 午夜老司机福利剧场| 在线天堂最新版资源| 一级毛片我不卡| 天堂中文最新版在线下载 | 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 男女边吃奶边做爰视频| 精品久久久噜噜| 少妇的逼好多水| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 欧美性感艳星| 国产毛片a区久久久久| 我要看日韩黄色一级片| 国产欧美日韩精品一区二区| 久久久精品94久久精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 欧美性感艳星| 亚洲,欧美,日韩| 久久97久久精品| 成年版毛片免费区| 97热精品久久久久久| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | av天堂中文字幕网| 国产精品久久久久久av不卡| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久午夜福利片| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲国产最新在线播放| 免费观看在线日韩| 国产精品一区www在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 人妻夜夜爽99麻豆av| 人妻少妇偷人精品九色| 全区人妻精品视频| 99久久精品国产国产毛片| 国产永久视频网站| 乱系列少妇在线播放| 只有这里有精品99| 国产单亲对白刺激| 在线观看一区二区三区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美3d第一页| 91久久精品电影网| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产永久视频网站| 欧美3d第一页| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成人鲁丝片一二三区免费| 成人国产麻豆网| 丝袜喷水一区| 精品久久国产蜜桃| 久久久久久久久中文| 七月丁香在线播放| 午夜爱爱视频在线播放| 街头女战士在线观看网站| 亚洲一区高清亚洲精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 97超视频在线观看视频| 久久亚洲国产成人精品v| 性插视频无遮挡在线免费观看| 我的老师免费观看完整版| 毛片女人毛片| 成年人午夜在线观看视频 | 午夜福利高清视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 日韩中字成人| 国产色爽女视频免费观看| 高清av免费在线| 久久亚洲国产成人精品v| 国产成人a∨麻豆精品| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产精品熟女久久久久浪| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 久久精品国产自在天天线| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 韩国高清视频一区二区三区| 婷婷六月久久综合丁香| 国产欧美日韩精品一区二区| 搡老乐熟女国产| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲人与动物交配视频|