慢性腎臟病患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素分析

黃華星，沈良蘭，張芬，王曉華，房星星，陳冬梅，沈燕

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇南通226001)

慢性腎臟病患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素分析

黃華星，沈良蘭，張芬，王曉華，房星星，陳冬梅，沈燕

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇南通226001)

目的探討慢性腎臟病患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的影響因素。方法選取慢性腎臟病3～5期患者125例，均通過血管超聲檢測(cè)血流介導(dǎo)的舒張功能(FMD)，以FMD中位數(shù)為界點(diǎn)，將患者分為FMD≥6.4%組和FMD<6.4%組，收集兩組臨床病理資料。采用單因素及多因素Logistic回歸分析法分析慢性腎臟病患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的影響因素。結(jié)果兩組年齡、性別、BMI、24 h尿蛋白、LDL比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；FMD<6.4%組收縮壓、舒張壓、高敏C反應(yīng)蛋白、肌酐、尿酸水平均高于FMD≥6.4%組，腎小球?yàn)V過率(GFR)低于FMD≥6.4%組(P均<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，尿酸、GFR是慢性腎臟病患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)。結(jié)論尿酸、GFR是慢性腎臟病患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立影響因素。

慢性腎臟病；尿酸；腎小球?yàn)V過率；血管內(nèi)皮功能障礙

近年來，慢性腎臟病發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為全球性公共健康問題。大多數(shù)慢性腎臟病難以根治，治療的目標(biāo)為控制并發(fā)癥、延緩疾病進(jìn)展，避免進(jìn)入尿毒癥期發(fā)展為終末期腎病(ESRD)[1]。慢性腎臟病患者常合并血管內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮一氧化氮(NO)生物利用度缺陷；血管內(nèi)皮功能障礙已被認(rèn)為是慢性腎臟病進(jìn)展和惡化的危險(xiǎn)因素之一[2]。早期發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素，并及時(shí)干預(yù)，可延緩或阻止病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后。本研究探討慢性腎臟病患者內(nèi)皮功能障礙的影響因素。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選取2014年1月～2016年12月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的慢性腎臟病3～5期患者125例，其中男68例、女57例，年齡(52.5±14)歲，BMI 24.2±2.0，收縮壓(134±11)mmHg，舒張壓(84±6)mmHg，腎小球?yàn)V過率(GFR)為(26.7±6.0)mL/(min·1.73 m2)，血肌酐(213±50.1)μmol/L，血尿酸(7.3±0.8)mg/dL，24 h尿蛋白定量(1 904±171)mg，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)(19.5±6.3)mg/dL，LDL(125.5±12)mg/dL。慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎臟損傷或GFR<60 mL/(min·1.73 m2)持續(xù)3個(gè)月。國際腎臟病KDOQI指南[3]分期為3期[GFR 30～59 mL/(min·1.73 m2)]55例，4期[GFR>15～<30 mL/(min·1.73 m2)]45例，5期[GFR為≤15 mL/(min·1.73 m2)]25例。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<20歲或>85歲；明確存在動(dòng)脈粥樣硬化(如冠心病、充血性心力衰竭、外周血管疾病等)患者；腎病綜合征患者；透析患者；使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、他汀類、葉酸、維生素B12、降糖、降尿酸等藥物治療患者；痛風(fēng)和糖尿病患者；合并惡性腫瘤、急性感染等患者。患者入院后均行血管超聲檢查，血流介導(dǎo)的舒張功能(FMD)為4.2～8.3(6.4±0.9)%。以FMD中位數(shù)為界點(diǎn)，將患者分為FMD≥6.4%組和FMD<6.4%組。FMD≥6.4%組63例，男34例、女29例，年齡(50.6±16)歲，BMI 24.3±1.9，收縮壓(131±11)mmHg、舒張壓(82±5)mmHg；FMD<6.4%組62例，男34例、女28例，年齡(54.3±13)歲，BMI 24.1±2.1。

1.2 慢性腎臟病患者血管內(nèi)皮功能障礙的影響因素分析 收集兩組臨床病理資料。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，對(duì)有意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.1 單因素分析 兩組年齡、性別、BMI、24 h尿蛋白、LDL比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；FMD<6.4%組收縮壓、舒張壓、hs-CRP、肌酐、尿酸水平均高于FMD≥6.4%組，GFR低于FMD≥6.4%組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

1.2.2 多因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，尿酸、GFR是慢性腎臟病患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)。見表2。

表2 影響FMD的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2 討論

血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和心血管疾病發(fā)病過程中的早期觸發(fā)因素[4]。因氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等均參與慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展，亦是內(nèi)皮功能障礙的主要原因；因此慢性腎臟病患者常合并血管內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮功能檢測(cè)包括有創(chuàng)和無創(chuàng)方法，F(xiàn)MD是目前臨床評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能的最常用的無創(chuàng)方法。通過超聲測(cè)量肱動(dòng)脈FMD，如內(nèi)皮功能障礙則內(nèi)皮倚賴的血管舒張功能下降，即FMD降低[5]。測(cè)量FMD過程中由于反應(yīng)性血管充血，可引起剪切力刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管擴(kuò)張物質(zhì)NO，因此，F(xiàn)MD亦可直接反映NO介導(dǎo)的血管舒張功能[6]。

本研究采用FMD反映血管內(nèi)皮功能，單因素及多因素Logistic分析結(jié)果均顯示，尿酸、GFR是慢性腎臟病患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的影響因素。GFR是反映腎臟功能的作主要指標(biāo)，GFR下降導(dǎo)致尿酸、非對(duì)稱二甲基精氨酸等物質(zhì)殘留。非對(duì)稱二精氨酸被認(rèn)為是一種循環(huán)尿毒癥毒素，可與精氨酸競爭內(nèi)皮一氧化氮合酶[7]；該酶缺乏可導(dǎo)致NO生成減少，血管內(nèi)皮功能受損。

尿酸是機(jī)體嘌呤代謝的產(chǎn)物，可以反映黃嘌呤氧化酶活性。Weiner等[8]報(bào)道，尿酸可能在慢性腎臟病發(fā)展過程中發(fā)揮一定作用，尿酸水平升高可以預(yù)測(cè)慢性腎臟病，亦是1型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的預(yù)測(cè)因素之一[9]。降低尿酸水平可以延緩糖尿病和非糖尿病患者慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展[10]。黃嘌呤氧化酶抑制劑降低尿酸可以改善非慢性腎臟病患者的腎功能，亦可延緩其腎功能惡化。有報(bào)道，別嘌呤醇可延緩慢性腎臟病 3期患者腎功能惡化并且減少心血管事件的發(fā)生[11]；黃嘌呤抑制劑可降低充血性心力衰竭患者尿酸水平可改善血管內(nèi)皮功能[12]。糖尿病患者適當(dāng)降尿酸治療可以改善其血管內(nèi)皮功能障礙，降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率[13]。黃嘌呤氧化酶可氧化黃嘌呤生成尿酸，亦可促進(jìn)氧化劑生成。血尿酸水平升高提示黃嘌呤氧化酶活性增加，其促進(jìn)氧化劑生成的作用增強(qiáng)，促發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[12]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致NO生物利用度和活性下降，L-精氨酸缺乏和非對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)介導(dǎo)的NO合成抑制均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。尿酸在細(xì)胞外環(huán)境中可以發(fā)揮抗氧化劑作用，其進(jìn)入細(xì)胞后亦可通過促進(jìn)內(nèi)皮氧化直接誘導(dǎo)細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮受損[14]。與促尿酸排泄藥物相比，別嘌呤醇對(duì)減少細(xì)胞內(nèi)尿酸水平更有效，對(duì)細(xì)胞功能的改善也更加明顯。此外，尿酸水平升高亦可通過誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等，造成內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致腎臟功能惡化[3,15]。尿酸增多可導(dǎo)致機(jī)體IL-1β產(chǎn)生和分泌增多，血中IL-1水平增高，觸發(fā)局部或全身炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。高尿酸血癥可導(dǎo)致NO合成下降。NO是輔助胰島素促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的重要分子，因此，高尿酸狀態(tài)下可導(dǎo)致胰島素抵抗。尿酸引起的氧化應(yīng)激亦可降低胰島素敏感性。胰島素抵抗通過影響脂肪代謝，導(dǎo)致游離脂肪酸增多，降低一氧化氮合酶活性，NO生產(chǎn)減少，且高胰島素水平亦可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。

綜上所述，尿酸、GFR是慢性腎臟病患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立影響因素，臨床可通過提高GFR、降低尿酸等措施，抑制血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

[1] Mallat SG, Itani HS, Tanios BY. Current perspectives on combination therapy in the management of hypertension[J]. Integr Blood Press Control, 2013,17(6):69-78.

[2] Reddy YS, Kiranmayi VS, Bitla AR, et al. Nitric oxide status in patients with chronic kidney disease[J]. Indian J Nephrol, 2015,25(5):287-291

[3] National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update[J]. Am J Kidney Dis, 2012,60(5):850-86.

[4] Verma S, Anderson TJ. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist[J]. Circulation, 2002,105(5):546-549.

[5] Ras RT, Streppel MT, Draijer R, et al. Flow-mediated dilation and cardiovascular risk prediction: a systematic review with metaanalysis[J]. Int J Cardiol, 2013,168(1):344-351.

[6] Pastori D, Loffredo L, Perri L, et al. Relation of nonalcoholic fatty liver disease and framingham risk score to flow-mediated dilation in patients with cardiometabolic risk factors[J]. Am J Cardiol, 2015,115(10):1402-1406.

[7] Baylis C. Arginine, arginine analogs and nitric oxide production in chronic kidney disease[J]. Nat Clin Pract Nephrol, 2006,2(4):209-220.

[8] Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, et al.Uric acid and incident kidney disease in the community[J]. J Am Soc Nephrol, 2008,19(6):1204-1211.

[9] Jalal DI, Rivard CJ, Johnson RJ, et al. Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes: findings from the coronary artery calcification in type 1 diabetes study[J]. Nephrol Dial Transplant, 2010,25(6):1865-1869.

[10] Kosugi T, Nakayama T, Heinig M, et al. Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice[J]. Am J Physiol, 2009,297(2):F481-F488.

[11] Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5(8):1388-1393.

[12] Rajendra NS, Ireland S, George J, et al. Mechanistic insights into the therapeutic use of high-dose allopurinol in angina pectoris[J]. J Am Coll Cardiol, 2011,58(8):820-828.

[13] Waring WS, McKnight JA, Webb DJ, et al. Uric acid restores endothelial function in patients with type 1 diabetes and regular smokers[J]. Diabetes, 2006,55(11):3127-3132.

[14] Sanchez-Lozada LG, Soto V, Tapia E, et al.Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia[J]. Am J Physiol, 2008,295(4):F1134-F1141.

[15] Sanchez-Lozada LG, Lanaspa MA, Cristobal-Garca M, et al. Uric acid-induced endothelial dysfunction is associated with mitochondrial alterations and decreased intracellular ATP concentrations[J]. Nephron Exp Nephrol, 2012,121(3-4):e71-78.

南通市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(WQ2016024)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.025

R692

B

1002-266X(2017)40-0077-03

2017-06-02)