姜黃素對腎缺血再灌注損傷的保護作用機制的研究進展

周小園 容松 田梅

[摘要] 姜黃素是一種從姜黃中提取的黃色酸性酚類物質(zhì)，廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)中。腎臟作為內(nèi)分泌器官，同時也是高灌注器官，對缺血和再灌注尤其敏感。當(dāng)腎臟出現(xiàn)缺血再灌注時，在缺血再灌注的后期會產(chǎn)生大量的活性氧族，使腎臟處于高度氧化應(yīng)激狀態(tài)，并引發(fā)一系列有害的細胞反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥、細胞凋亡和急性腎衰竭，甚至引起其他器官的損害。姜黃素可以通過上調(diào)APPL1的表達、抑制Akt磷酸化途徑、抑制活化的INOS/NO/CGMP/PKG信號通路、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥細胞浸潤，上調(diào)HO-1、抑制NF-κB活性、減少血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生等減少腎缺血再灌注所致的腎損傷。因此姜黃素可作為治療腎缺血再灌注的一種新的治療方法。

[關(guān)鍵詞] 姜黃素;腎缺血再灌注損傷;氧化應(yīng)激;炎性因子

[中圖分類號] R285.5? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（c）-0020-05

[Abstract] Curcumin is a yellow acid phenolic substance extracted from Rhizoma Curcumae longae and widely used in the food industry. The kidney acts as an endocrine organ and is also a high perfusion organ， particularly sensitive to ischemia and reperfusion. When the kidney develops ischemia-reperfusion， a large amount of reactive oxygen species is produced in the later stage of ischemia-reperfusion， which causes the kidney to be in a state of high oxidative stress and triggers a series of harmful cellular reactions， leading to inflammation， apoptosis and acute kidney failure， and even can cause damage to other organs. Curcumin can up-regulate the expression of APPL1， inhibit the Akt phosphorylation pathway， inhibit the activated INOS/NO/CGMP/PKG signaling pathway， alleviate oxidative stress， inhibit inflammatory cell infiltration， up-regulate HO-1， and inhibit NF-κB activity， reduce the incidence of vasoactive substances and reduce renal damage caused by renal ischemia and reperfusion. Therefore， curcumin can be used as a new treatment method for renal ischemia-reperfusion.

[Key words] Curcumin; Renal ischemia-reperfusion injury; Oxidative stress; Inflammatory factor

缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）是指經(jīng)歷缺血的器官或組織在恢復(fù)供血和供氧后，器官或組織損傷反而加重，甚至出現(xiàn)損傷不可逆的現(xiàn)象，通常由炎癥級聯(lián)反應(yīng)引發(fā)，包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）、活性氮（reactive nitrogen species，RNS），細胞因子、趨化因子、白細胞活化等[1]。腎缺血再灌注損傷（renal ischemia reperfusion injury，RIRI）是一個非常復(fù)雜的病理過程，其主要通過線粒體損傷、炎癥、凋亡、氧化應(yīng)激等途徑造成腎臟損傷[2]。姜黃素是從姜黃中提取的一種色素，姜黃主要分布在印度、中國和東南亞等熱帶和亞熱帶地區(qū)，廣泛用于食物色素，其人體安全性好，且具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗凝、抗腫瘤、降血脂等活性，研究[3-10]表明姜黃素對RIRI具有保護作用，本文就姜黃素對于RIRI的保護作用機制的研究進展予以綜述。

1 姜黃素的生理特性

姜黃為姜科姜黃屬植物，其根狀部分被廣泛用作食用色素和調(diào)味品。姜黃含有碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、纖維和3%～5%的類姜黃素等多種碳水化合物。姜黃類化合物包含姜黃素（70%）、去甲氧基姜黃素（17%）、二去甲氧基姜黃素（3%）和環(huán)姜黃素（10%）[11]。姜黃素是來源于姜黃的多酚化合物，在酸性和中性環(huán)境中穩(wěn)定，而在堿性環(huán)境下極不穩(wěn)定。研究[12]表明姜黃素的生物學(xué)效應(yīng)包括抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗凝、抗腫瘤活性、降血脂等，并且還發(fā)現(xiàn)其具有特定的器官保護作用[13]。

2 姜黃素對RIRI的作用

腎臟是內(nèi)分泌器官，同時也是高灌注器官，對缺血和再灌注尤其敏感。缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）誘導(dǎo)的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）在圍術(shù)期發(fā)病率高，是缺血性急性腎功能衰竭（acute ischemic renal failure，AIRF）的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)腎臟出現(xiàn)IR時，在IR的后期會產(chǎn)生大量的活性氧族ROS，使腎臟處于高度氧化應(yīng)激狀態(tài)，并引發(fā)一系列有害的細胞反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥、細胞凋亡和急性腎衰竭[14]，甚至引起其他器官的損害。IR損傷的病理生理機制包括內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和炎性細胞因子以及凋亡途徑的激活[15]。姜黃是生姜家族（姜科）的根狀莖單子葉植物多年生草本植物成員，是香料混合物的成分，如咖喱粉，通常由姜黃、丁香、辣椒粉、姜、豆蔻、香菜、小茴香、肉豆蔻、胡椒和肉桂組成。姜黃通常用作化妝品和紡織品生產(chǎn)中的天然色素，且廣泛用于食品工業(yè)。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素對RIRI的保護作用，主要包括以下幾個方面：

2.1 通過上調(diào)亮氨酸拉鏈的表達抑制蛋白激酶磷酸化途徑

亮氨酸拉鏈（APPL）是一種蛋白質(zhì)編碼基因，已被證明參與脂聯(lián)素信號傳導(dǎo)途徑和胰島素信號傳導(dǎo)途徑之間的串?dāng)_。銜接蛋白、磷酸酪氨酸與PH結(jié)構(gòu)域和APPL1相互作用，是脂聯(lián)素受體（AdipoR）的內(nèi)聚蛋白，可直接與AdipoR的胞內(nèi)N端相互作用并參與脂連蛋白細胞信號傳導(dǎo)[16]。有證據(jù)表明APPL1可能在IR誘導(dǎo)的AKI中起重要作用。Hongtao等[3]通過建立姜黃素IR組進行實驗，結(jié)果表明姜黃素IR組明顯減少腎小管上皮細胞及腎功能的損害并顯著降低IR誘發(fā)的腎周纖維化。同時該實驗也證實：①APPL1在RIRI中被誘導(dǎo);②姜黃素對IR誘導(dǎo)的晚期纖維化具有抗纖維化作用;③APPL1的靶向破壞會削弱姜黃素治療的腎小管上皮細胞中的細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白質(zhì)表達中的作用;④APPL1的靶向破壞誘導(dǎo)腎小管上皮細胞中的蛋白激酶（Akt）磷酸化。這些發(fā)現(xiàn)提示姜黃素可通過APPL1/Akt減輕IR誘導(dǎo)的晚期腎纖維化途徑。APPL1作為蛋白質(zhì)運輸和細胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵因素，APPL1可以介導(dǎo)Akt信號傳導(dǎo)途徑以增強各種病理生理過程[4，17]，而Akt磷酸化是APPL1下游的特定信號通路。腎缺血再灌注后，姜黃素上調(diào)APPL1的表達，然后抑制Akt磷酸化，從而減弱IR誘導(dǎo)的纖維化發(fā)病機制中的細胞外基質(zhì)蛋白的表達水平。同時Fan等[18]也通過實驗證實姜黃素是通過介導(dǎo)APPL1的上調(diào)以減少細胞凋亡并通過抑制Akt磷酸化來防止IR誘導(dǎo)的AKI。因此，姜黃素可能是IR誘導(dǎo)AKI的潛在治療方法，APPL1/Akt可能是姜黃素腎保護作用的主要治療信號通路。

2.2 通過抑制活化的iNOS/NO/cGMP/PKG信號通路

研究表明cGMP/PKG信號通路通過調(diào)節(jié)GSK-3β、ERK和Akt的磷酸化和線粒體KATP通道等多種信號通路對心肌細胞IRI進行保護作用[19-20]。iNOS/NO/cGMP/PKG信號通路的激活與RIRI的發(fā)病機制相關(guān)。Liu等[5]通過實驗驗證了姜黃素對RIRI的影響，結(jié)果表明姜黃素治療可以抑制活化的iNOS/NO/cGMP/PKG信號傳導(dǎo)途徑，減輕腎功能及腎臟病理的損害，同時也說明iNOS/NO/cGMP/PKG信號通路的失活是解釋姜黃素對RIRI的保護作用的原因之一。

2.3 通過抑制細胞凋亡

部分研究報道姜黃素可以通過線粒體途徑誘導(dǎo)細胞凋亡，而其他研究結(jié)果表明姜黃素可以通過抑制細胞凋亡而在IR后起保護作用[21]。細胞凋亡蛋白酶（caspase）在細胞凋亡、炎性反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵作用。在IR刺激下Caspase分子活化，活化的Caspase分子催化裂解各種效應(yīng)分子，引發(fā)細胞凋亡。相關(guān)實驗已經(jīng)詳細研究了其不同細胞效應(yīng)的分子機制，顯示姜黃素通過下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號傳導(dǎo)途徑，從而誘導(dǎo)細胞凋亡，這被認為是AKI的重要機制[21]。研究[6]證明，姜黃素預(yù)處理可以減輕腎臟及血液中的炎性因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1β、IL-12、IL-18和干擾素（INF）-γ，該研究同時證實了姜黃素通過免疫介導(dǎo)和caspase-3的激活對轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β介導(dǎo)的抗凋亡機制來進行腎臟保護及其他重要器官免受IR損傷。

2.4 通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)

因姜黃素特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，決定其具有抗氧化作用，據(jù)報道，姜黃素是一種雙功能抗氧化劑[22]，因為它能夠直接與活性物質(zhì)反應(yīng)并誘導(dǎo)各種細胞保護和抗氧化蛋白質(zhì)的上調(diào)。姜黃素能夠清除超氧陰離子（O2-）、羥基自由基（OH-）、過氧化氫（H2O2）、單線態(tài)氧、一氧化氮、過氧亞硝酸鹽和過氧自由基（ROO）。此外，姜黃素是一種親脂性化合物，也是氧自由基的高效捕收劑。姜黃素可以調(diào)節(jié)谷胱甘肽還原酶（GSR）、過氧化氫酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）在自由基中的活性，并能抑制ROS產(chǎn)生其他酶，如脂氧合酶/環(huán)氧合酶和黃嘌呤氫化酶/氧化酶。大量研究顯示姜黃素通過其抗氧化作用保護腎臟免于IR損傷。對大鼠[200 mg/（kg·d），7 d]口服姜黃素，進行雙側(cè)腎缺血45 min，然后再灌注24 h[7]，姜黃素顯著降低血清谷胱甘肽過氧化物酶、血清尿素、胱抑素C和丙二醛（MDA）、一氧化氮及蛋白羰基含量。Xu等[23]研究證明姜黃素可通過清除過多的ROS，增加SOD含量，降低MDA的含量，并通過抑制caspase-3和Bax蛋白的表達水平以及通過增加Bcl-2的表達來減少人腎小管上皮細胞（HK-2）的凋亡。同時Chen等[28]的研究也表明姜黃素通過減少腎臟及心臟中的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)而改善心肌收縮性并減輕心臟及腎臟的損害。因此，姜黃素可能被開發(fā)為一種有前景的潛在保護劑，用于抵抗RIRI。相關(guān)研究[9-10]證實姜黃素減弱IR引起的腎損傷呈劑量依賴性，同時Kaur等[10]研究表明N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑顯著促進了姜黃素介導(dǎo)的抗IR誘導(dǎo)的AKI的保護作用。

2.5 通過上調(diào)HO-1

血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）可能參與姜黃素對腎臟的保護[24]。實驗研究表明姜黃素通過Nrf2/ARE途徑導(dǎo)致腎上皮細胞中HO-1的表達上調(diào)，這也是一種氧化應(yīng)激的保護性機制。姜黃素通過刺激HO-1以抑制TNF-α誘導(dǎo)的細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達，從而抑制白細胞浸潤[25]。

2.6 通過抗炎及抑制NF-κB活性

機體內(nèi)引起炎性反應(yīng)的各類前列腺素炎性介質(zhì)，可由環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）和脂肪氧化酶（lipoxygenase，LOX）通過催化花生四烯酸形成。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素與COX和LOX具有拮抗作用，使得炎性介質(zhì)的產(chǎn)生減少，從而到達抗炎作用[26]。同時相關(guān)研究也顯示姜黃素不僅可以降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）應(yīng)激時所產(chǎn)生的IL-1β和IL-6，同時也可顯著抑制TNF-α的蛋白表達量，而TNF-α是激活NF-κB的重要炎癥介質(zhì)。

NF-κB是一種細胞核轉(zhuǎn)錄因子，也是炎癥相關(guān)的重要信號通路，多種細胞因子、生長因子、免疫受體、遞質(zhì)、應(yīng)激、細菌及其產(chǎn)物、病毒與其產(chǎn)物、外源物質(zhì)、環(huán)境等都可能激活NF-κB信號通路。炎癥介質(zhì)激活NF-κB，使其與抑制蛋白-Kb（inhibitor Kb，IKb）脫離，進入細胞核激活炎癥介質(zhì)的基因表達，加重炎性反應(yīng)。

Kuwabara等[27]選用姜黃素及NF-κB抑制劑二硫代氨基甲酸吡咯烷（PDTC）對單側(cè)輸尿管梗阻的大鼠進行干預(yù)，結(jié)果表明，姜黃素對梗阻性腎病所導(dǎo)致的炎性反應(yīng)和纖維化有保護作用，其保護機制與抑制NF-κB途徑有關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)單核-巨噬細胞的聚集減少，這可能與減弱了單核細胞趨化因子（MCP-1）和ICAM-1有關(guān)。NF-κB途徑在MCP-1和ICAM-1的轉(zhuǎn)錄中擔(dān)負著重要的作用，因此推斷姜黃素可能是通過抑制NF-κB途徑，減弱了MCP-1和ICAM-1的表達，從而減少腎間質(zhì)單核-巨噬細胞的聚集。抑制NF-κB活化也可通過其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)生，Rogers等[28]實驗證實對pS6RP（Akt信號級聯(lián)下游靶點和p42/44MAPK）也有抑制作用，同時該實驗也表明姜黃素保護RIRI的機制是通過多種途徑進行調(diào)控的，包括抑制細胞凋亡和中性粒細胞募集，增強抗氧化酶表達，減少一氧化氮產(chǎn)生和減少硫氧還原蛋白結(jié)合蛋白（TXNIP）表達。

綜上，姜黃素一方面是通過抑制炎性介質(zhì)酶的活性而使炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生減少，以到達抑制炎癥的作用;另一方面是通過抑制TNF-α的產(chǎn)生，使得NF-κB信號通路受阻，進而減少炎性因子的表達，從而進行抗炎反應(yīng)。

2.7 減少血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生

研究[29]已證明，通過干擾血管收縮劑如腺苷和內(nèi)皮素的產(chǎn)生與包括一氧化氮和前列腺素的血管擴張劑之間的平衡，腎缺血再灌注增加了腎血管的收縮。此外，增加的黏附分子和白細胞，血小板和紅細胞黏附到血管內(nèi)皮上導(dǎo)致血管內(nèi)充血，造成再灌注期間總腎血流量的永久性降低。腎血流量減少，腎小球囊的壓力和增加的回漏通過腎小管上皮細胞損傷層也導(dǎo)致腎小球濾過率（GFR）的嚴重下降。Punithavathi等[30]實驗結(jié)果顯示，姜黃素可以明顯抑制支氣管肺泡灌洗液中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶含量，提示其具有類似血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的作用。這可能是姜黃素能夠降低血漿和腎組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 Ⅱ（Ang Ⅱ）表達的原因之一。Ang Ⅱ的減少一方面可減輕腎組織的缺血、缺氧，另一方面還可通過TGF-β1等影響ECM的合成和降解，從而保護腎臟。

3 結(jié)語

綜上，RIRI常發(fā)生于腎移植、膿毒癥休克、腎大部分切除術(shù)等臨床診療過程中，是發(fā)生急性腎衰竭的重要因素，并導(dǎo)致臨床患者的死亡率增加。腎缺血再灌注的損傷機制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，公認的機制有氧自由基分泌、Ca2+超載、趨化因子參與、細胞黏附分子激活、白細胞作用等相互作用引發(fā)組織炎癥、壞死、凋亡，最終導(dǎo)致組織功能障礙及器官衰竭。RIRI時腎臟細胞線粒體也受到破壞，導(dǎo)致SOD和谷胱甘肽過氧化物酶GSH活性降低，不能有效地清除機體內(nèi)的氧自由基，導(dǎo)致機體氧化還原系統(tǒng)紊亂，加重機體損傷，而姜黃素具有抗氧化作用，可以調(diào)節(jié)GSR、CAT和SOD在自由基中的活性，從而起到抗損傷作用。RIRI時內(nèi)皮細胞功能紊亂，會產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放多種炎性遞質(zhì)和黏附分子，趨化中性粒細胞及炎性細胞黏附于血管內(nèi)皮或進入細胞，同時中性粒細胞及其他炎癥細胞本身又可釋放趨化物質(zhì)，這些物質(zhì)作用于腎臟，引起腎缺血再灌注，進一步加重腎臟損傷。缺血再灌注后細胞凋亡是IRI的重要機制，姜黃素通過抑制IL-1β和IL-6、TNF-α等減少炎癥，同時可通過線粒體途徑及抑制NF-κB途徑誘導(dǎo)細胞凋亡減少組織損傷。有研究表明通過抑制HO-1表達使RIRI時自由基對腎組織的損傷加重，同時HO-1誘導(dǎo)劑具有拮抗自由基介導(dǎo)的組織細胞氧化損傷作用，而姜黃素具有上調(diào)HO-1的表達，同時還可減少腎血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生，增加腎血流量，減少腎臟損害，從而起到保護作用。

姜黃素是從姜黃中提取的一種色素，廣泛用于食物色素，其人體安全性好，本文主要探討姜黃素在作為臨床治療腎臟缺血性疾病的可能性，為臨床預(yù)防及治療RIRI提供新的治療策略及思路，同時將中藥現(xiàn)代化，使中西醫(yī)結(jié)合進一步走向世界。

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（收稿日期：2018-08-02? 本文編輯：金? ?虹）