五類常見(jiàn)水果與膀胱癌相關(guān)性的多中心病例對(duì)照研究

凌琦 吳永定 秦國(guó)強(qiáng)

[摘要] 目的 研究五類水果與膀胱癌發(fā)病率的關(guān)系。 方法 2005年9月～2012年6月，采用多中心病例對(duì)照研究方法，在廣州市第一人民醫(yī)院、中南大學(xué)附屬第二醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院共招募432例膀胱癌患者和392例非膀胱癌患者，將膀胱癌患者作為實(shí)驗(yàn)組，非膀胱癌患者作為對(duì)照組，分別對(duì)兩組患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，收集數(shù)據(jù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組問(wèn)卷應(yīng)答率及問(wèn)卷有效率分別為99.1%、100.0%，對(duì)照組問(wèn)卷應(yīng)答率及問(wèn)卷有效率分別為99.5%、100.0%;食用柑橘類水果≥2次/周或可顯著降低膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（P < 0.05）。 結(jié)論 多食用柑橘類水果或許有助于降低膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞] 膀胱癌;發(fā)病率;病例對(duì)照研究

[中圖分類號(hào)] R737.14? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（c）-0045-04

[Abstract] Objective To study the relationship between five kinds of fruits and the incidence of bladder cancer. Methods A multicenter case-control study was conducted from September 2005 to June 2012. Four hundred and thirty-two cases of bladder cancer and 392 cases of non bladder cancer were recruited in Guangzhou First People′s Hospital， the Second Affiliated Hospital of Central South University， Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology and the First Affiliated Hospital of Zhejiang University. Patients with bladder cancer were classified as experimental group， and non bladder cancer patients were classified as control group. Patients of two groups were investigated and data was collected for statistical analysis. Results The response rate and the effective rate of questionnaire of the experimental group were 99.1% and 100.0%， and those of the control group were 99.5% and 100.0% respectively. Eating citrus fruits more than or equal to 2 times per week could significantly reduce the risk of bladder cancer（P < 0.05）. Conclusion Eating more citrus fruits may help reduce the risk of bladder cancer.

[Key words] Bladder cancer; Incidence; Case-control study

膀胱癌是我國(guó)常見(jiàn)泌尿系腫瘤，常以血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀，可伴有尿頻、尿急、尿痛等癥狀，有些患者就診時(shí)出現(xiàn)體重進(jìn)行性下降、腎功能不全、腹痛、骨痛等癥狀。常見(jiàn)的診斷方法除了癥狀、體格檢查之外，還需CT等輔助檢查，而近年來(lái)研究者對(duì)MR在膀胱癌中的應(yīng)用也越來(lái)越有興趣，研究表明其應(yīng)用在膀胱癌時(shí)可輕微升高診斷的敏感性及特異性[1-2]。膀胱癌可根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度劃分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌兩大類。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transu-rethral resection of bladder tumor，TURBt）為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的常見(jiàn)治療方式，術(shù)后規(guī)律行膀胱灌注化療。但對(duì)于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌可能需要多次TURBt，甚至需要早期行膀胱根治性切除術(shù)[3]，盡管如此，高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的預(yù)后也不盡如人意[4]。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌最常見(jiàn)的治療方案為膀胱根治性切除術(shù)加尿流改道術(shù)。而常見(jiàn)的尿流改道術(shù)式為回腸代膀胱術(shù)、回腸導(dǎo)管術(shù)，因此亦帶來(lái)腸道相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)，如腸梗阻、電解質(zhì)代謝異常等。膀胱根治性切除術(shù)后有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)療花費(fèi)也較多，故不少研究者都在研究能夠保存膀胱且減少?gòu)?fù)發(fā)的綜合治療方法，即放療、化療或放療聯(lián)合化療[5-6]。研究表明，綜合治療方法不僅大大降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，也能使患者保持與膀胱根治性切除同樣的生活質(zhì)量[7-8]。

膀胱癌的發(fā)病與體內(nèi)外眾多因素相關(guān)，研究較多并且較明確的危險(xiǎn)因素為吸煙、工業(yè)污染等，而對(duì)于飲食與膀胱癌的關(guān)系尚不明確[9]。例如，有些研究表明多飲用牛奶可降低膀胱癌的發(fā)生[10]，有些研究表明飲用牛奶與膀胱癌的發(fā)生率無(wú)明顯關(guān)系[11]。關(guān)于水果方面，一些研究認(rèn)為水果攝入可減少膀胱癌的發(fā)生[12-13]，但也有研究認(rèn)為暫無(wú)證據(jù)表明兩者相關(guān)[14]。最重要的是，極少有研究將水果進(jìn)行較為詳細(xì)的分類。本文將常見(jiàn)的水果劃分為五大類，研究其與膀胱癌的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究時(shí)間為2005年9月～2012年6月，一共有4家醫(yī)院參與研究，分別為廣州市第一人民醫(yī)院、中南大學(xué)附屬第二醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院。研究人群包括了我國(guó)東南部大部分人群，具有普遍性及代表性。在上述4家醫(yī)院首次確診為膀胱癌、年齡在40歲以上的患者為實(shí)驗(yàn)組，40歲以上的非泌尿系腫瘤的患者為對(duì)照組。研究開(kāi)始時(shí)對(duì)每家醫(yī)院制訂了病例招募計(jì)劃，再對(duì)研究人員進(jìn)行培訓(xùn)、考核，研究人員通過(guò)考核后對(duì)參與研究的患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查研究結(jié)束后對(duì)問(wèn)卷統(tǒng)一回收，由專業(yè)的統(tǒng)計(jì)人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究得到了各醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

膀胱癌的臨床分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009年膀胱癌TNM分期法，病理分級(jí)則采用2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）膀胱尿路上皮癌惡性程度分級(jí)系統(tǒng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40歲以上;在以上4家醫(yī)院首次確診為膀胱癌。以前患有非泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤或者其他泌尿系統(tǒng)疾病仍在納入范圍內(nèi)。膀胱癌的編碼為ICD-10標(biāo)準(zhǔn)C67。排除標(biāo)準(zhǔn)：首次確診的非泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的患者;確診時(shí)間和調(diào)查時(shí)間相隔6個(gè)月以上的患者。

1.3 調(diào)查方法

設(shè)置統(tǒng)一形式的問(wèn)卷，采用面對(duì)面的調(diào)查方法，每位患者的調(diào)查時(shí)間大約為45 min，調(diào)查的主要項(xiàng)目包括：是否食用問(wèn)卷提供的五大類水果、食用頻率，如每月<1次、每月1～3次、每周1次、每周2～4次、每周≥5次等。水果分類定義：①柑橘類，如橙子、橘子、柚子等;②肉果類，如蘋果、木瓜、菠蘿、梨子、香蕉等;③軟果類，如紅莓、藍(lán)莓、草莓等;④核果類，如杏子、桃子、荔枝、櫻桃、芒果等;⑤蔓生果類，如葡萄、西瓜等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。采用Logistic回歸評(píng)估所有關(guān)聯(lián)因素的優(yōu)勢(shì)比（OR）及其所對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI），Logistic回歸模型中對(duì)年齡、性別等混雜因素進(jìn)行了校正。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有824例患者納入研究，其中實(shí)驗(yàn)組432例，對(duì)照組392例。實(shí)驗(yàn)組發(fā)放問(wèn)卷432份，428例最終參與并完成調(diào)查研究，應(yīng)答率為99.1%，問(wèn)卷有效率為100.0%;對(duì)照組發(fā)放問(wèn)卷392份，而390例最終參與并完成調(diào)查研究，應(yīng)答率為99.5%，問(wèn)卷有效率為100.0%。共有3例病例顯示未曾食用水果。

參與研究的五類水果可降低膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且隨著食用次數(shù)的增加，膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈逐漸降低的趨勢(shì)。其中較為特殊的是肉果類，每月食用1～3次反而增加膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，只有每周1～4次或以上才能降低膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而每周食用柑橘類水果≥2次，能顯著降低膀胱癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表1。

3 討論

膀胱癌是常見(jiàn)惡性腫瘤。在歐美國(guó)家，膀胱癌在所有惡性腫瘤發(fā)病率中位于第9位，致死率位于第13位，是僅次于前列腺癌的泌尿系腫瘤。在男性中，膀胱癌的發(fā)病率位于第4位，位列前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌之后，在女性中則排在第10位以后[15]。膀胱癌可發(fā)生于任何年齡，不過(guò)兒童膀胱癌的發(fā)生率不高，腫瘤的惡性程度亦較低，預(yù)后較好[16]。在中國(guó)，男性膀胱癌發(fā)病率位于全身惡性腫瘤的第7位，女性排在第10位以后[17]。不同地域發(fā)生的膀胱癌的病理類型不盡相同。例如包括中國(guó)在內(nèi)的眾多國(guó)家以移行細(xì)胞癌為主，占膀胱癌病理類型的90%以上，而在非洲國(guó)家膀胱癌病理類型則以血吸蟲(chóng)感染所致的鱗狀細(xì)胞癌為主[18-19]。近10年來(lái)，無(wú)論男性還是女性、城市還是農(nóng)村，我國(guó)的膀胱癌的發(fā)病率均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。在性別方面，男性膀胱癌的發(fā)病率是女性的3.3倍，城市的膀胱癌發(fā)病率是農(nóng)村的2.4倍，而在死亡率方面，男性是女性的3倍，城市人群是農(nóng)村人群的2倍[20]。

膀胱癌的發(fā)生是多因素、多步驟的病理變化過(guò)程，既有內(nèi)在的遺傳因素，又有外在的環(huán)境因素。既往研究表明，膀胱癌與遺傳有關(guān)，有家族史的膀胱癌危險(xiǎn)性明顯增加，但具體與哪個(gè)基因明顯相關(guān)尚不明確，需要更多的研究[21]。目前經(jīng)眾多研究證實(shí)導(dǎo)致膀胱癌的兩大致癌因素為吸煙及長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品。其中最為肯定且研究最多的致癌因素為吸煙。研究表明，30%～50%的膀胱癌由吸煙引起，吸煙可使膀胱癌的發(fā)病率增加，而且吸煙時(shí)間越長(zhǎng)越顯著[22]。甚至連電子煙都可能損傷膀胱上皮細(xì)胞，有可能導(dǎo)致膀胱癌的發(fā)生[23]。在前期研究中，我們對(duì)吸煙與膀胱癌的發(fā)病率之間的關(guān)系進(jìn)行了深入的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是主動(dòng)吸煙還是被動(dòng)吸煙均為膀胱癌的致癌因素，而及時(shí)戒煙可以降低膀胱癌的發(fā)病率[24-25]。職業(yè)因素是最早經(jīng)研究證實(shí)的膀胱癌的致癌因素，約20%的膀胱癌是由職業(yè)因素引起的[26]，包括從事紡織、油漆、皮革等生產(chǎn)。其他的致癌因素包括慢性感染，如血吸蟲(chóng)及HPV感染、藥物濫用等。

人們對(duì)于飲食尤其是水果對(duì)膀胱癌的影響知之甚少。在本研究中，我們將日常食用的水果分為五大類：柑橘類、肉果類、軟果類、核果類、蔓生果類。采用問(wèn)卷調(diào)查的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、分析。本研究結(jié)果顯示五類水果的食用均與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)性顯著相關(guān)，表現(xiàn)為隨著每月食用以上五類水果次數(shù)的增加，膀胱癌發(fā)病率的優(yōu)勢(shì)比相應(yīng)降低。其中食用柑橘類水果≥2次/周可顯著降低膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是本研究中最為明確的膀胱癌保護(hù)因子。在本研究中，我們還發(fā)現(xiàn)兩個(gè)有趣的現(xiàn)象。首先，肉果類水果只有在每周食用≥1次才能起到保護(hù)作用，每周食用<1次可能是膀胱癌的危險(xiǎn)因子。我們推測(cè)肉果類水果中可能含有一些物質(zhì)，這些物質(zhì)只有在較高的濃度才能起到降低膀胱癌發(fā)生率的作用，值得我們進(jìn)一步研究;其次，近一半的調(diào)查者表示未食用過(guò)軟果類水果?？赡芘c軟果類水果對(duì)環(huán)境要求高，目前只有少數(shù)種類在市場(chǎng)上流通，且此類水果價(jià)格較高，人們不能輕易獲得有關(guān)。

綜上，我們應(yīng)該盡可能多食用水果，對(duì)于膀胱癌來(lái)說(shuō)，每周食用柑橘類水果≥2次，可預(yù)防膀胱癌的發(fā)生，而且吃的次數(shù)越多，越可能預(yù)防膀胱癌的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-06-13? 本文編輯：羅喬荔）