前庭性偏頭痛的研究現(xiàn)狀

趙月 畢國榮 ○☆

【關(guān)鍵詞】前庭性偏頭痛 眩暈 偏頭痛 前庭

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM），是神經(jīng)內(nèi)科常見的一種疾病，因其反復發(fā)作的特點，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，VM越來越受到神經(jīng)科和耳鼻喉科學者的關(guān)注，近些年在各方面專家的努力下VM的發(fā)展取得了巨大進步，但目前仍然沒有一個診斷的金標準，國際頭痛學會（International Headache Society）制定的VM診斷標準是基于VM的臨床表現(xiàn)和患者的病史，與此同時VM的病理生理機制并不清晰，目前有幾種假說，藥物治療方面缺少大樣本多中心的隨機對照試驗驗證藥物有效性，值得探究的問題還有很多。本文介紹了前庭性偏頭痛的歷史演變、流行病學特點、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與鑒別診斷、治療的研究現(xiàn)狀。

1 歷史演變

“前庭性偏頭痛（Vestibular migraine）”這一術(shù)語最早由Boenheim在1917年提出，但未被廣泛認同，在1999年由Dieterich與Brandt再次提出，并倡導用 “前庭性偏頭痛（Vestibular migraine）” 作為此類疾病的診斷[1]，2001 年Neuhauseretal發(fā)表了具有里程碑意義的論文，在此論文中Neuhauseretal將此類疾病描述為 “偏頭痛性眩暈（MV）”，并提出了偏頭痛性眩暈的初步診斷標準[2]，在此基礎上Barany協(xié)會和國際頭痛協(xié)會進一步研究和分析，在2012年為VM建立了更加具體的診斷標準，并在2013年ICHD—IIl的附錄中新納入了VM及其診斷標準，至此，此類疾病正式被國際社會認定為“前庭性偏頭痛（VM）”。

2 流行病學特點

在人口統(tǒng)計學和流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，女性更易患VM，男女比例約為1：2到4.5，女性平均發(fā)病年齡為 37.7歲，男性平均發(fā)病年齡為42.4歲[2]。有人提出，這和女性易患偏頭痛的原因相似，是受到女性的內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，也有人提出VM具有遺傳原因，即常染色體顯性遺傳，而男性的表現(xiàn)出相應表型的百分率低[3]，但這些并未得到明確證實。目前仍缺少針對中國人群VM患病率的研究，在FORMEISTER等[4]2018年的研究中，在美國眩暈或頭暈的年患病率為11.9%，以眩暈為主訴的人當中23.4%符合VM診斷標準，其中僅有10%患者被診斷明確。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者中，VM的患病率為10.3%[5]，VM患者大多（約3/4）有長期的偏頭痛病史，其中1/2在五年以上偏頭痛病史后發(fā)展為VM，1/4在10年偏頭痛病史后發(fā)展為VM[6]，第一次偏頭痛發(fā)作后平均8.4年發(fā)展為VM[7]。

3 發(fā)病機制

VM的發(fā)病機制仍在爭論當中，需要進一步探究，目前有以下幾種假說。

3.1三叉神經(jīng)血管學說三叉神經(jīng)眼支支配內(nèi)耳，外界刺激會導致內(nèi)耳血流顯著增加，血管通透性改變，血漿蛋白外滲進入內(nèi)耳，造成無菌性炎癥，引起前庭癥狀[8]。三叉神經(jīng)支配的內(nèi)耳動脈痙攣可以解釋外周前庭癥狀和耳蝸癥狀以及偏頭痛癥狀，符合短暫的VM發(fā)作的機制，不能解釋發(fā)作持續(xù)幾小時或幾天以上的VM，不符合中樞前庭癥狀發(fā)作的特點[9]。

3.2 Cav2.1（P/Q型）離子通道學說在患有偏癱性偏頭痛和間歇性共濟失調(diào)2型的患者中發(fā)現(xiàn)電壓門控鈣通道缺陷，這兩種疾病表現(xiàn)為明顯的偏頭痛癥狀和前庭類似癥狀[10]。動物實驗證明，該通道是三叉神經(jīng)血管反射的調(diào)解者，Cav2.1通道有助于調(diào)節(jié)在硬腦膜、三叉神經(jīng)節(jié)和脊髓三叉神經(jīng)核內(nèi)的降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，在內(nèi)耳三叉神經(jīng)血管的終端可能有相同的影響[11]。

3.3遺傳學學說BAHMAD等[12]研究了一個四代家族，其中患有前庭性偏頭痛的成員有10個，顯示出該疾病具有常染色體顯性的遺傳特征，該疾病基因位于染色體5q35上。另一項研究發(fā)現(xiàn)染色體22 q12上有VM的基因位點[13]。隨后同一作者研究了一個大型譜系，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)女性患病成員共有11 q的一個區(qū)域，這一區(qū)域可能包含女性易感的等位基因[14]。

3.4 皮質(zhì)擴散抑制學說（cortical spreading depression，CSD）皮質(zhì)擴散學說也是偏頭痛先兆的神經(jīng)生理機制的假說，大腦皮層從刺激部位向周圍擴散細胞去極化波（抑制性皮質(zhì)電活動），在到達多感覺前庭皮層時可能會引起前庭癥狀[15]。皮質(zhì)擴散抑制的出發(fā)點最可能在腦區(qū)17，因為此位置的神經(jīng)元密度最高，而保護大腦皮層不受CSD影響的星形膠質(zhì)細胞密度最低[16]。腦區(qū)17是枕葉視覺皮層，能夠解釋偏頭痛的視覺先兆。

3.5神經(jīng)遞質(zhì)重疊學說降鈣素基因相關(guān)肽、血清素、去甲腎上腺素和多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)在偏頭痛的發(fā)作中起重要的作用，而這些神經(jīng)遞質(zhì)也參與中樞和周圍前庭神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)。5-HT的受體不僅在中樞內(nèi)廣泛分布，在外周前庭器官內(nèi)也有分布，如半規(guī)管[17]。所以這些神經(jīng)遞質(zhì)參與了偏頭痛機制以及前庭癥狀的產(chǎn)生，并且也參與了焦慮反應的形成，從而解釋了平衡失調(diào)、焦慮和偏頭痛的某些方面的聯(lián)系[18]。

3.6中樞信號整合異常學說實驗研究發(fā)現(xiàn)前庭性偏頭痛患者的痛覺和前庭系統(tǒng)之間有很強的互連和信號傳遞，導致VM的發(fā)生。對前庭性偏頭痛患者的三叉神經(jīng)皮膚區(qū)域的疼痛電刺激引起眼球震顫[18]。人類腦核磁共振功能成像研究中受前庭刺激影響的中樞區(qū)域與偏頭痛痛覺的區(qū)域重疊[19-20]。

實際上，并沒有一個學說能夠完美解釋前庭性偏頭痛的所有癥狀，VM的發(fā)病可能是多種機制共同參與的結(jié)果。例如，在某些刺激的作用下，三叉神經(jīng)血管通路被激活，刺激傳入前庭神經(jīng)和腦干，神經(jīng)遞質(zhì)、皮質(zhì)擴散抑制、以及中樞信號整合的共同作用后產(chǎn)生相應的前庭癥狀[18]。

4 臨床表現(xiàn)

4.1誘因?qū)Υ蠖鄶?shù)患者來說，VM是一種反復性發(fā)作性疾病，眩暈和頭暈是最常見的主訴，與偏頭痛的發(fā)作有相同的誘因，包括月經(jīng)、不規(guī)律的睡眠、壓力、體力消耗、脫水、食物和飲料，以及強烈的感官刺激，如視覺刺激。VM患者會經(jīng)歷反復的、意想不到的、劇烈的眩暈發(fā)作，他們可能會認為這些發(fā)作是不可預測的、無法控制的，因此，焦慮與恐慌可能引發(fā)回避行為[21]。

4.2主要癥狀作為主要癥狀的眩暈等前庭癥狀和頭痛常常關(guān)聯(lián)出現(xiàn)，但也因人而異，甚至在同一個人身上表現(xiàn)也不同，眩暈可能發(fā)生在頭痛之前，也可以發(fā)生在頭痛時或頭痛后。一項研究表明，在534例偏頭痛伴眩暈的患者中，33%只有眩暈，40%眩暈為主要癥狀不伴或伴有頭痛，17%頭痛為主要癥狀，眩暈偶爾伴隨頭痛出現(xiàn)，其他患者眩暈和偏頭痛的關(guān)系不明確[22]。少于50%的人在每次發(fā)作時都有兩種癥狀，大約6%的人表現(xiàn)為與偏頭痛與眩暈發(fā)作交替出現(xiàn)[2]。發(fā)作時間從幾秒到幾天不等，最常見的是5 min到72 h之間，一項針對多個研究的meta分析顯示，12.6%發(fā)作持續(xù)幾秒鐘，20.2%幾分鐘到1 h，28%幾個小時，25.8%的患者持續(xù)幾天[23]?；颊呙枋銮巴グY狀主要為，感覺地面從腳下滑過（40.6%），感覺發(fā)生了地震 （27.7%），感覺在船上搖擺（26.7%），感覺踩空（24.8%），感覺從后面被推到（19.8%），感覺被拉到一邊（8.9%），感覺周圍在轉(zhuǎn)（5%），或者感覺從高處墜落（2%）[24]。VM的表現(xiàn)形式也會隨年齡而異，絕經(jīng)后女性眩暈癥的發(fā)作會取代偏頭痛的癥狀[25]。

4.3 伴隨癥狀惡心（59.9%）、畏光（44.4%）、恐聲（38.9%）、嘔吐（17.8%）、心悸（11.5%）、耳鳴（10.7%）、耳脹（8.7%）和聽力損失（4%）[26]。

前庭性偏頭痛的臨床特點是，反復發(fā)作，臨床癥狀多變，視覺刺激或非固定的姿勢運動可誘發(fā)眩暈[24]，偏頭痛和眩暈可以不同時出現(xiàn)，發(fā)作時間從5 min到3 d不等，眼震不典型，以位置性眼震為主，經(jīng)常伴有焦慮。

5 輔助檢查

包括常規(guī)檢查和耳-神經(jīng)學檢查，耳-神經(jīng)學檢查包括：純音聽力測量、冷熱試驗、眼震電圖、視頻頭脈沖試驗、腦干聽力誘發(fā)反應、前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myogenic potentials，VEMP）和磁共振（MRI）等。前庭性偏頭痛患者純音聽力測量可發(fā)現(xiàn)輕到中度聽力下降，進展緩慢，這點區(qū)別于Ménière病。有研究發(fā)現(xiàn)，冷熱試驗總眼震速度小于79 deg/sec可以提示診斷前庭性偏頭痛，但大多數(shù)前庭性偏頭痛患者眼震總速度并不低于79 deg/sec[27]。與健康的志愿者相比，VM患者在cVEMP時的肌電圖振幅更小，并且延遲延長[28]，然而，這些發(fā)現(xiàn)并不是 VM特有的，并沒有足夠的證據(jù)證明VEMP可以診斷VM，只能用于排除其他疾病，明確前庭的狀態(tài)。功能核磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）顯示VM患者在發(fā)作間期表現(xiàn)出多模態(tài)聯(lián)合腦區(qū)（BA 40,BA 31/5）的活動增加以及枕區(qū)活動的減少，研究還發(fā)現(xiàn)了額顳區(qū)的活動減少，如參與了空間記憶和導航的海馬區(qū)[29-30]，fMRI的這些表現(xiàn)可能提示VM。目前VM沒有任何特征性的輔助檢查手段，我們可以通過這些檢查排除其他疾病。

6 診斷與鑒別診斷

與偏頭痛一樣，前庭性偏頭痛沒有確切的實驗室指標或者病理指標進行診斷，經(jīng)驗性診斷依靠病史和臨床表現(xiàn)。2018年ICHD-3中新納入了明確的VM診斷標準，如表1。

有許多疾病易與前庭性偏頭痛混淆，需要與之鑒別，與此同時也有考慮到共病的可能。VM的鑒別診斷見表2。

其中最容易與VM混淆的疾病是Ménière病，幾項研究表明，前庭性偏頭痛（VM）和梅尼埃?。∕D）的癥狀有明顯的重疊,比如發(fā)作性眩暈、耳鳴、持續(xù)或波動的感音神經(jīng)性聽力喪失、耳脹。許多VM患者中出現(xiàn)了眩暈發(fā)作但不伴有偏頭痛，在這種情況下，這兩種疾病的區(qū)分往往是困難的。目前還沒有明確的診斷測試能夠可靠地區(qū)分這兩種疾病，MD有明顯的低頻感音性聽力損失，即感覺神經(jīng)性耳聾，是鑒別兩種疾病的主要特征，冷熱試驗可發(fā)現(xiàn)MD患者有一側(cè)前庭功能減退[32]。

7 治療

治療分為藥物性治療和非藥物性治療，藥物性治療包括急性發(fā)作期藥物和預防性藥物。目前應用于VM的藥物治療的研究數(shù)據(jù)大多基于回顧性隊列研究和小型隨機對照試驗，沒有達成共識的治療指南，需要進行大樣本的隨機對照試驗探究。

7.1急性期治療的藥物阿莫曲坦（Almotriptan），佐米曲坦（Zolmitriptan），舒馬曲坦（Sumatriptan）等曲坦類藥物，一項研究顯示，5 mg佐米曲坦對38%的VM發(fā)作期患者有效，而安慰劑組只有22%患者癥狀有改善。但是，這項研究的有效性受限于其巨大的置信區(qū)間和患者數(shù)量過少（n=10）[33]。但曲坦類藥物有可能導致血管痙攣，加重急性期癥狀。其他效果略差的急性期藥物有阿片類，非甾體類抗炎藥，麥角類[34]。

7.2 預防性藥物氟桂利嗪 （Flunarizine）， 普萘洛爾（Propranolol），托吡酯（Topiramate），文拉法辛（venlafaxine），丙戊酸（valproic acid），乙酰唑胺（Acetazolamide），桂利嗪（cinnarizine），利扎曲坦（Rizatriptan）。當患者主訴有耳鳴等明顯聽覺癥狀時托吡酯為首選，乙酰唑胺與拉莫三嗪適用于難治性患者[6]，乙酰唑胺在降低眩暈和頭痛發(fā)作的頻率和嚴重程度方面的效果更為顯著[35]。有隨機對照實驗證實了文拉法辛、氟桂利嗪和丙戊酸預防VM的有效性和安全性，文拉法辛控制在調(diào)整情緒方面具有優(yōu)勢。丙戊酸和文拉法辛在減少眩暈發(fā)作次數(shù)方面優(yōu)于氟桂利嗪，但丙戊酸在減輕眩暈嚴重程度方面不如文拉法辛和氟桂利嗪效果好[36]。

表1 VM的診斷標準[31]

表 2 VM 的鑒別診斷[6、23、32]

7.3非藥物治療健康的生活方式、前庭康復訓練以及針灸治療。

8 展望

對于前庭性偏頭痛還有許多值得探究的地方，VM的病理生理機制的臨床和基礎科學研究是非常有前景的，了解了病理生理學機制能夠更好地理解這一疾病，從而提出更精確更具體的診斷標準和治療指南。