Caspr2及LGI1抗體陽性的非典型莫旺綜合征1例報告☆

魏燕燕 申向民○☆ 盧偉

王瑋* 尹煒凡* 李珂

莫旺綜合征（Morvan syndrome）是一種以周圍神經(jīng)過度興奮，自主神經(jīng)功能障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征，并伴電壓門控鉀通道 （voltage-gated potassium channel,VGKC）抗體陽性的罕見的免疫相關(guān)性疾病。VGKC抗體包括抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白樣蛋白 2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗體，抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated-1，LGI-1）抗體及未知的抗體[1]。特征性地是，大部分莫旺綜合征患者僅在血清中具有VGKC抗體而腦脊液中為陰性，并且以抗CASPR2抗體更多見，且對于合并抗CASPR2抗體及抗LGI1抗體的患者，抗CASPR2抗體滴度比抗LGI1抗體滴度更高[2]。早期診斷與免疫治療有助于改善預(yù)后。目前國內(nèi)外，尤其在中國已報道的病例數(shù)較少。本文報道了在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受診治的不典型莫旺綜合征患者1例，并結(jié)合文獻(xiàn)對該病的臨床特征進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期為臨床診治該病提供參考。

1 病例資料

1.1入院前病史1例31歲的女性患者因“雙下肢疼痛、麻木、乏力1個月余”于2017年8月25日收入中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?月17日無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢疼痛，疼痛呈發(fā)作性牽扯樣疼痛，每天約發(fā)作6～7次，每次持續(xù)1 h左右，以夜間為重，呈進(jìn)行性加重，發(fā)作時不能行走，偶伴有氣促、胸悶，后逐漸出現(xiàn)以雙下肢麻木為主，呈發(fā)作性，每次持續(xù)約 30 min至 1 h，每天發(fā)作 2～3次，伴有多汗，無惡心嘔吐、畏寒發(fā)熱、視物旋轉(zhuǎn)、四肢抽搐等不適，8月16日自行去藥店買“貝諾酯”止痛，疼痛稍有好轉(zhuǎn)，但腰部、臀部逐漸出現(xiàn)紅色皮疹，伴瘙癢，不痛，后逐漸結(jié)痂，外院診斷考慮抑郁焦慮狀態(tài)，予對癥治療，雙下肢乏力、麻木、疼痛仍進(jìn)行性加重，2017年8月23日為進(jìn)一步接受治療而轉(zhuǎn)至本院。

自起病以來，夜間失眠，整夜難以入睡，精神差，食欲差，小便可，1周未解大便，灌腸后解出，近期體重?zé)o變化。2013及2014年因個人原因曾有過2次自殺行為。

1.2入院后體檢及輔助檢查結(jié)果體溫為36.8℃，脈搏為94次 /min，心率為 78次/min，血壓為 120/80 mmHg。律齊，呼吸頻率為17次 /min，呼吸音清，未聞及干濕啰音。頸抗，頦胸3橫指。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對光反射均靈敏。雙側(cè)額紋對稱，閉目有力，鼻唇溝無變淺，口角無偏斜，無眩暈、眼球震顫及平衡障礙。無吞咽困難及飲水嗆咳。軀干及四肢肌力均5-級，肌張力正常；軀干及四肢深淺感覺均未見異常，指鼻試驗及跟膝脛試驗均協(xié)調(diào)準(zhǔn)確，Romberg "s征陰性。步態(tài)正常。四肢雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射及跟腱反射均正常對稱，雙下肢膝反射未引出，雙側(cè)病理征陰性。軀干、四肢可見散在粟粒大小丘疹、痂疹，以會陰部、下腹部、臀部居多。MRS評分為2分。

神經(jīng)心理評估結(jié)果:抑郁自評量表 （SDS）評分為67分，焦慮自評量表（SAS）評分為52分，艾森克人格個性問卷EP24（成年人）測試報告評分為42分。

血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血清電解質(zhì)、肝腎功能、出凝血功能、血清腫瘤標(biāo)志物 C12、血脂、HCY、LDH、CK、CK-MB、Mb、CRP、ESR均處于正常范圍內(nèi)；甲狀腺功能五項：抗甲狀腺球蛋白抗體585.900 IU/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗 217.000 IU/mL，T3、T4、TSH正常；免疫學(xué)檢查：ANA、ENA、ANCA、抗環(huán)瓜氨酸肽、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、血管炎抗體、自免肝抗體均陰性；梅毒抗體、人類免疫缺陷病毒抗體和乙型肝炎抗原及抗體均為陰性；

8月31日腰穿壓力：65 mmH2O,腦脊液檢查：常規(guī)：細(xì)胞總數(shù) 0×106/L，白細(xì)胞數(shù) 0×106/L，潘迪氏試驗（+）；生化：急診葡萄糖4.24 mmol/L，急診氯化物119.7 mmol/L，急診腦脊液蛋白98.45 mg/L，革蘭氏染色、墨汁染色、抗酸染色均陰性。外周血自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查結(jié)果（圖1）：抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白樣蛋白 2（CASPR2）IgG為 1∶320（+++）， 抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白 1 （LGI-1）IgG 1∶10（+）。余抗體為陰性；腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測結(jié)果為陰性；血清抗乙酰膽堿受體抗體（AChR）及抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（MUSK）檢查均為陰性。

頭顱、胸腰椎、盆腔MRI平掃+增強(qiáng)檢查未見明顯異常；肌電圖檢查：雙側(cè)腓腸肌、脛前肌、股二頭肌、股內(nèi)肌、L5椎旁肌未見明顯自發(fā)電位，所查肌肉MUP時限、波幅正常范圍內(nèi)，最大用力呈混合相。提示雙側(cè)脛神經(jīng)F波、H反射波形離散，余所查肌肉及神經(jīng)傳導(dǎo)未見明顯異常電生理改變。睡眠監(jiān)測腦電圖檢查：①總有效記錄時間是511分鐘，總睡眠時間是 415 min，睡眠潛伏期：3 min，睡眠效率：81%。②睡眠中最低SpO2是非曲直91.9%，不符合睡眠呼吸暫停綜合征診斷。③NREM1期、2期、3期和REM期占總時間比是21.69%、58.67%、14.94%和4.7%。④在整個記錄中未見明顯病理波及及異常波形。

肺部CT平掃檢查：前縱隔少許軟組織密度影，多為胸腺退化不全，胸腺增生待排；全腹部CT平掃+增強(qiáng)未見明顯異常；甲狀腺彩超示：甲狀腺聲像，考慮橋本氏甲狀腺炎；陰道分泌物檢查結(jié)果正常，陰道細(xì)胞學(xué)檢查未見感染及上皮內(nèi)瘤變或惡性病變。宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查：有發(fā)現(xiàn)人乳頭狀瘤病毒感染，高危型：53、68型陽性。

1.3入院后診斷與治療由于此患者起病時癥狀不典型，以雙下肢麻木、疼痛起病，結(jié)合患者既往有自殺病史，在行腰椎穿刺前，大部分檢查結(jié)果均正常，診斷為焦慮抑郁可能，予以普瑞巴林止痛、舍曲林抗焦慮等對癥支持治療，但患者癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，患者仍有雙下肢疼痛、麻木、乏力，并于08月31日及09月01日夜間出現(xiàn)精神行為異常，如自行脫褲子而無自制力、吐口水、不自主亂抓、亂指行為，伴有胡言亂語，無幻視、幻聽等，后未再出現(xiàn)，于09月01日開始出現(xiàn)會陰部疼痛不適，行走時可好轉(zhuǎn)，無瘙癢、蟻行感。

圖1 患者血清對CASPR2和LGI1蛋白的免疫反應(yīng)性。在不同時間收集的該患者血清顯示出與 CASPR2（A、B）和 LGI1（C、D）的不同免疫反應(yīng)性。2017年8月31日收集的患者血清顯示出與表達(dá)CASPR2蛋白的細(xì)胞表面的強(qiáng)結(jié)合（+++）（A），并且與表達(dá)LGI1蛋白的細(xì)胞表面具有輕度結(jié)合（+）（B）。 2017年11月8日收集的患者血清顯示與表達(dá)CASPR2或LGI1蛋白的細(xì)胞表面無結(jié)合（ - ）（C、D）

結(jié)合患者亞急性起病，主要表現(xiàn)為肢體疼痛、無力，同時伴有多汗等植物神經(jīng)功能紊亂以及睡眠障礙和精神行為異常等周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，血清外周血CASPR2抗體及LGI1抗體陽性，排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病后，診斷為莫旺綜合征[2-4]。

入院后給予激素沖擊治療，先后輔以普瑞巴林、卡馬西平止痛，患者癥狀仍未見明顯好轉(zhuǎn)。后連續(xù)予以5次血漿置換治療，患者疼痛、乏力、失眠、精神癥狀等均完全好轉(zhuǎn)，無任何不適，辦理出院。出院后繼續(xù)小劑量激素維持治療，1個月后隨訪患者，MRS評分為0分，血清CASPR2及LGI1抗體均轉(zhuǎn)為陰性。

2 討論

與以往的文獻(xiàn)報道不同的是，本例患者為青年女性，發(fā)病年齡早，不僅沒有表現(xiàn)出典型周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，且外周血檢測出抗CASPR2及抗LGI1兩類抗體并存，各項檢查雖未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但檢查出胸腺增生不全。此例莫旺綜合征的報告是目的是為這種罕見的疾病提供資料，并希望能夠加強(qiáng)臨床醫(yī)師對此病的認(rèn)識。

在IRANI等[2]進(jìn)行的研究中，29例莫旺綜合征病例中，只有兩例女性，發(fā)病中位年齡為59歲，90%的患者存在VGKC復(fù)合物抗體，而周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常是其早期且較為特征性的臨床表現(xiàn)，以肌顫搐和肌束顫動為主，表現(xiàn)為一群或一塊肌肉在休止?fàn)顟B(tài)下發(fā)生短暫而不自主的收縮或是緩慢、持續(xù)、不規(guī)則的波動性顫動，大多肉眼可見。需特別注意的是，在抗CASPR2并抗LGI1抗體陽性的患者中，最常見的臨床表現(xiàn)是疼痛。然而，這種癥狀容易被誤診和忽視，因此應(yīng)重視疼痛與莫旺綜合征之間的相關(guān)性，尤其是對于疼痛長期持續(xù)且療效差的患者。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括精神癥狀和睡眠障礙，前者可表現(xiàn)為視幻覺、聽幻覺、焦慮和躁動等，而睡眠障礙中失眠為最常見，且對認(rèn)知能力沒有影響[6]。據(jù)文獻(xiàn)報告，睡眠覺醒系統(tǒng)通路的任何部位受損（包括外側(cè)下丘腦食欲素神經(jīng)元，藍(lán)斑，中縫核和丘腦等）都可能導(dǎo)致失眠[7-8]，這可能與血清中的抗體可以選擇性地破壞這些區(qū)域有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究以明確其機(jī)制。植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在莫旺綜合征患者病程的早期和中期出現(xiàn)，且癥狀十分突出，以多汗最為常見。

LGI1抗體是一種可溶性突觸糖蛋白，主要在海馬區(qū)和顳葉皮層表達(dá)，而CASPR2抗體是參與神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的神經(jīng)毒素家族成員，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)[9]?？筁GI1抗體陽性患者常表現(xiàn)為面臂肌張力障礙（FBDS）和邊緣性腦炎（LE），而抗 CASPR2抗體陽性患者可能與腦炎、外周神經(jīng)過度興奮，或兩者的結(jié)合（莫旺綜合征）有關(guān)，并且通常伴有胸腺瘤[1,10-12]。因此，抗體的類型會影響臨床表型，且血清滴度較高的抗體可以決定其主要臨床表現(xiàn)。大部分患者的腦脊液檢查結(jié)果正常，但部分患者可出現(xiàn)蛋白含量增加及寡克隆帶陽性。雖然在此例患者中我們沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，但胸腺功能不全是否與此病有關(guān)及切除胸腺能否加速患者好轉(zhuǎn)仍需要進(jìn)一步研究。

多數(shù)莫旺綜合征的患者的頭部PET和MRI是正常的[2,5]。肌電圖可表現(xiàn)為肌肉放松狀態(tài)下出現(xiàn)自發(fā)、持續(xù)、快速的二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)的運(yùn)動單位放電活動，肌顫電位和纖顫電位也很常見。多導(dǎo)睡眠圖腦電圖（EEG）的特點(diǎn)是快速動眼期睡眠行為障礙，盡管在我們的患者身上未體現(xiàn)出。

早期的診斷與免疫治療有利于預(yù)后。最常用的一線免疫療法是激素、免疫球蛋白和血漿交換或上述的聯(lián)合治療[1]。在我們的案例中，血漿置換對該患者有效，這可能是由于血清中的抗體被清除所致。已有報道證明，對于此病，血漿置換優(yōu)于其他免疫治療[13]。對莫旺綜合征患者給予抗癲癇藥物治療可以緩解神經(jīng)性肌強(qiáng)直癥狀，而卡馬西平是被文獻(xiàn)報道的使用最多的藥物。其他輔助治療如普瑞巴林、加巴噴丁亦有相關(guān)報道。

本文報道了以雙下肢疼痛、麻木起病的伴有抗CASPR2抗體和抗LGI1抗體陽性的年輕女性莫旺綜合征患者1例。通過報道這個案例，我們想強(qiáng)調(diào)對于臨床癥狀不典型如持續(xù)性疼痛、失眠且療效差，雖輔助檢查未發(fā)現(xiàn)異常，我們需考慮此病，及早檢測血清中自身抗體及免疫治療。這種綜合征與胸腺功能不全之間是否存在關(guān)聯(lián)還有待進(jìn)一步研究。及早的免疫治療可改善預(yù)后，首選血漿置換，卡馬西平、普瑞巴林等對癥治療有助于控制癥狀。