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    銀杏內(nèi)酯K的制備工藝研究

    2019-04-04 01:03:52崔龍胡少銀高進(jìn)等
    關(guān)鍵詞:結(jié)構(gòu)鑒定

    崔龍 胡少銀 高進(jìn)等

    [摘要] 目的 優(yōu)選銀杏內(nèi)酯K的制備工藝。 方法 以銀杏內(nèi)酯B為原料,以銀杏內(nèi)酯B的收率為指標(biāo),考察投料比(銀杏內(nèi)酯∶二乙氨基三氟化硫)、反應(yīng)溶劑用量比(銀杏內(nèi)酯∶二氯甲烷)、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度,采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選銀杏內(nèi)酯K的最佳制備工藝條件,并采用波譜法鑒定其結(jié)構(gòu),高效液相色譜法測(cè)定其含量,色譜條件為:ZORBAX SB-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:水-甲醇-異丙醇(60∶35∶5);柱溫:30℃;流速:1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):220 nm。 結(jié)果 銀杏內(nèi)酯K的最佳制備工藝條件為投料比1∶4.5,反應(yīng)溶劑用量比1∶30,反應(yīng)時(shí)間20 min,反應(yīng)溫度4℃;所得目標(biāo)化合物經(jīng)Q-TOF-MS、1H-NMR、13C-NMR和二維核磁共振譜鑒定為銀杏內(nèi)酯K。 結(jié)論 該制備工藝條件溫和、制備周期短、操作簡(jiǎn)便、收率高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    [關(guān)鍵詞] 銀杏內(nèi)酯;銀杏內(nèi)酯K;氟化試劑;結(jié)構(gòu)鑒定

    [中圖分類號(hào)] R283? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210(2019)02(a)-0043-04

    [Abstract] Objective To optimize the preparation process of ginkgolide K. Methods Taking ginkgolide B as raw material, the yield of ginkgolide B as index, the ratio of feed (ginkgolide ∶ diethylaminotrifluoride), the ratio of reaction solvent (ginkgolide ∶ dichloromethane), reaction time and reaction temperature were investigated. The optimum preparation conditions of ginkgolide K were optimized by orthogonal design, and its structure was identified by spectroscopy and the content was detected by high performance liquid chromatography. The high performance liquid chromatography was performed on a ZORBAX SB-C18 chromatography column (250 mm × 4.6 mm, 5 μm) and with the detection wavelength at 220 nm. The mobile phase was water-acetonitrile-isopropyl alcohol (60∶35∶5), flow rate was 1.0 mL/min, column temperature was 30℃. Results The optimum preparation conditions of ginkgolide K were as follows: the feed ratio was 1∶4.5, solvent ratio was 1∶30, reaction time was 20 min and reaction temperature was 4℃. The target compound was identified as ginkgolide K by Q-TOF-MS, 1H-NMR, 13C-NMR and two-dimensional NMR spectroscopy. Conclusion The preparation process is mild, the preparation cycle is short, the operation is simple, the yield is high, and it is suitable for industrial production.

    [Key words] Ginkgolide; Ginkgolide K; Fluoride reagent; Structural identification

    銀杏內(nèi)酯K是一種強(qiáng)的天然血小板活化因子拮抗劑,能有效改善腦缺血再灌注造成的小鼠神經(jīng)細(xì)胞的損傷,減少組織壞死,對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠具有保護(hù)作用[1-5],它可以抑制H2O2、谷氨酸等誘導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡,減輕受損細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平[6-7],并有效改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡,治療心血管疾病[8]。銀杏內(nèi)酯K 對(duì)血小板活化因子介導(dǎo)的中性粒白細(xì)胞葡萄糖酸苷酶釋放的抑制作用優(yōu)于銀杏內(nèi)酯B,對(duì)腦缺血再灌注急性期神經(jīng)損傷中的保護(hù)作用優(yōu)于銀杏內(nèi)酯B以及白果內(nèi)酯[9-12]。然而,銀杏葉中銀杏內(nèi)酯K的含量極低,且分離困難,嚴(yán)重制約了該化合物的應(yīng)用研究。

    目前,尚無(wú)銀杏內(nèi)酯K制備的研究報(bào)道。Bolshakov等[13]報(bào)道了銀杏內(nèi)酯A、10-芐基-銀杏內(nèi)酯C在二乙氨基三氟化硫存在的條件下,高選擇性地作用于其三級(jí)醇羥基,分別生成了銀杏內(nèi)酯L和3,14-脫水-10-芐基-銀杏內(nèi)酯C。根據(jù)上述報(bào)道可知,二乙氨基三氟化硫?qū)︺y杏內(nèi)酯類化合物的三級(jí)醇羥基有較好的選擇性,對(duì)其中的二級(jí)醇羥基也有一定的作用。本研究以銀杏內(nèi)酯B為原料,以投料比(銀杏內(nèi)酯∶二乙氨基三氟化硫)、反應(yīng)溶劑用量比(銀杏內(nèi)酯∶二氯甲烷)、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度考察因素,采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)銀杏內(nèi)酯K的制備工藝進(jìn)行優(yōu)選,以期為其工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用研究提供幫助。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    MS205DU電子天平(梅特勒-托利多,0.01/0.1 mg)、Bruker AM-400核磁共振儀(瑞士Bruker公司)、Q-TOF-LC-MS聯(lián)用儀、Agilent 1260型高效液相色譜儀[安捷倫科技(中國(guó))有限公司]、N-1100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀-循環(huán)冷卻裝置[埃朗科技貿(mào)易(上海)有限公司]、SH05-3G恒溫磁力攪拌器(上海梅穎浦有限公司)、BCD-218冰箱(西門(mén)子)、LGJ-12型冷凍干燥機(jī)(北京松源華興有限公司)。

    1.2 試藥

    銀杏內(nèi)酯B(批號(hào):160501,純度:91.2%,購(gòu)自臨沂愛(ài)康藥業(yè)有限公司)、銀杏內(nèi)酯K(批號(hào):111936-201502,純度:94.7%,購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院)。

    二乙胺基三氟化硫[購(gòu)自梯希愛(ài)(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司],甲醇、異丙醇、二甲基亞砜為色譜純,二氯甲烷、乙酸乙酯、95%乙醇均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 銀杏內(nèi)酯K制備

    取0.43 g銀杏內(nèi)酯B(0.1 mol),加入裝有30 mL二氯甲烷的三口反應(yīng)瓶中,置于冰水浴上攪拌溶解,同時(shí)緩慢加入60 μL(0.45 mol)二乙氨基三氟化硫,冰水浴中4℃保溫反應(yīng)20 min后,加入冰水淬滅反應(yīng),充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)液,分離水相。用乙酸乙酯萃取水相,乙酸乙酯相用無(wú)水硫酸鈉脫水,減壓濃縮蒸出溶劑即得銀杏內(nèi)酯K粗品。銀杏內(nèi)酯K粗品用乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑結(jié)晶48 h(結(jié)晶48 h后結(jié)晶物不再增加),得到白色結(jié)晶片狀固體,減壓干燥12 h,即得目標(biāo)產(chǎn)物,稱重,計(jì)算收率?;瘜W(xué)反應(yīng)式見(jiàn)圖1。

    2.2 銀杏內(nèi)酯K含量測(cè)定

    2.2.1 對(duì)照品溶液制備? 取銀杏內(nèi)酯K對(duì)照品適量,精密稱定,加甲醇制成濃度為0.05 mg/mL的對(duì)照品溶液,即得。

    2.2.2 供試品溶液制備? 稱取銀杏內(nèi)酯K樣品約5 mg,精密稱定,置100 mL量瓶中,加甲醇溶解并定容至刻度,搖勻,過(guò)濾,即得。

    2.2.3 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)? 采用HPLC法測(cè)定銀杏內(nèi)酯K的含量,參考相關(guān)研究[14-16]的方法并進(jìn)行了優(yōu)化。色譜條件為:ZORBAX SB-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:水-甲醇-異丙醇(60∶35∶5);柱溫:30℃;流速:1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):220 nm。理論塔板數(shù)以銀杏內(nèi)酯K計(jì)不低于10 000。

    2.2.4 銀杏內(nèi)酯K測(cè)定方法? 照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2015年版通則0512)測(cè)定。精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各5 μL,注入液相色譜儀,測(cè)定,以外標(biāo)兩點(diǎn)法計(jì)算銀杏內(nèi)酯K的含量,即得。

    2.3 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

    在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,取銀杏內(nèi)酯B原料9份,每份0.43 g,以銀杏內(nèi)酯K的收率為評(píng)價(jià)指標(biāo),考察投料比(銀杏內(nèi)酯∶二乙氨基三氟化硫)、反應(yīng)溶劑用量比(銀杏內(nèi)酯∶二氯甲烷)、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度,采用四因素三水平的L9(34)正交表優(yōu)選銀杏內(nèi)酯K的制備工藝。因素水平見(jiàn)表1,正交表及試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

    四個(gè)因素對(duì)銀杏內(nèi)酯K的收率影響大小為:投料比>反應(yīng)時(shí)間>溶劑用量比>反應(yīng)溫度。最佳的工藝條件為投料比為1∶4.5,反應(yīng)溶劑用量比為1∶30,反應(yīng)時(shí)間為20 min,反應(yīng)溫度為4℃。見(jiàn)表2。方差分析表明,各因素試驗(yàn)水平對(duì)銀杏內(nèi)酯K的收率均無(wú)顯著性影響。見(jiàn)表3。

    2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

    取銀杏內(nèi)酯B原料3份,每份約10 g,根據(jù)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選的最佳制備工藝條件進(jìn)行3批驗(yàn)證試驗(yàn)。3批驗(yàn)證試驗(yàn)表明,銀杏內(nèi)酯K的收率分別為75.10%、75.74%、75.29%,均值為75.38%,RSD為0.44%,表明該工藝穩(wěn)定性良好。

    2.5 結(jié)構(gòu)確證

    通過(guò)化學(xué)合成的方法制備、分離純化得到的化合物為白色片狀結(jié)晶(乙醇-乙酸乙酯),進(jìn)一步用質(zhì)譜及核磁共振譜分析其結(jié)構(gòu)。TOF-MS-ES-(m/z)405.1167(計(jì)算值為405.1186)。見(jiàn)圖2。1H-NMR、13C-NMR數(shù)據(jù)(表4~5)與Weinges等[17]的研究報(bào)道一致。結(jié)合上述質(zhì)譜、1H-NMR、13C-NMR以及二維核磁譜H-H COSY、HSQC、HMBC和NOESY的數(shù)據(jù),確定該化合物為銀杏內(nèi)酯K,分子式為C20H22O9。其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

    3 討論

    近年來(lái),銀杏內(nèi)酯K在腦血管疾病中的作用機(jī)制研究取得了新的進(jìn)展,其作用機(jī)制可能與銀杏內(nèi)酯A、B等化合物不同[18],但還需要進(jìn)一步研究。與銀杏內(nèi)酯K制備有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。在某些條件下,銀杏內(nèi)酯B的3-OH被活化,產(chǎn)生其衍生物銀杏內(nèi)酯K,但其轉(zhuǎn)化率非常有限[19]。Zekri等[20]研究表明,銀杏內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性與其溶解介質(zhì)的pH值密切相關(guān),當(dāng)pH=7時(shí),其內(nèi)酯環(huán)開(kāi)始開(kāi)環(huán),在堿性條件下不穩(wěn)定易開(kāi)環(huán),易造成副產(chǎn)物的增多。因此,在堿性條件下制備銀杏內(nèi)酯K的方法產(chǎn)率低且副產(chǎn)物較多,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    本研究選用最常見(jiàn)的氟化試劑二乙氨基三氟化硫,其對(duì)銀杏內(nèi)酯類化合物的三級(jí)醇羥基有較好的選擇性,且適當(dāng)過(guò)量的二乙氨基三氟化硫更有利于反應(yīng)。另外,這可能對(duì)其二級(jí)醇羥基也有一定的作用,但未分離到氟代的產(chǎn)物,與Bolshakov等[13]的研究報(bào)道基本一致。本研究采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)得到銀杏內(nèi)酯K的最佳制備工藝條件,即投料比為1∶4.5,溶劑用量比為1∶30,反應(yīng)時(shí)間20 min和反應(yīng)溫度4℃。在此工藝條件下,制備、純化銀杏內(nèi)酯K的收率大于75%。該制備工藝操作簡(jiǎn)單、周期短、穩(wěn)定性好,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]? 張譯文,張國(guó)順,蕭偉,等.銀杏內(nèi)酯K晶型物質(zhì)的制備與表征[J].藥物分析雜志,2016,36(4):579-586.

    [2]? 馬舒?zhèn)ィ瑥埇F(xiàn)濤,何盛江,等.銀杏葉內(nèi)酯K對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2011,46(13):993-997.

    [3]? 李瑾,周凱,王倩倩,等.銀杏葉滴丸中3種萜內(nèi)酯類化合物的HPLC-ELSD檢測(cè)[J].中藥材,2016,39(10):2288-2289.

    [4]? 馬舒?zhèn)?,陳旅翼,何盛江,?銀杏內(nèi)酯K對(duì)腦缺血的保護(hù)作用[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2011,28(10):877-880.

    [5]? Ma S,Yin H,Chen L,et al. Neuroprotective effect of gin-kgolide K against acute ischemic stroke on middle cerebral ischemia occlusion in rats [J]. J Nat Med,2012,66(1):25-31.

    [6]? Ma S,Liu X,Xun Q,et al. Neuroprotective effect of ginkgolide K against H2O2-induced PC12 cell cytotoxicity by ameliorating mitochondrial dysfunction and oxidative stress [J]. Biol Pharm Bull,2014,37(2):217-225.

    [7]? Ma S,Liu H,Jiao H,et al. Neuroprotective effect of ginkgolide K on glutamate-induced cytotoxicity in PC12 cells via inhibition of ROS generation and Ca2+ influx [J]. Neurotoxicology,2012,33(1):59-69.

    [9]? 樓鳳昌,凌婭,唐于平,等.銀杏萜內(nèi)酯的分離、純化和結(jié)構(gòu)鑒定[J].中國(guó)天然藥物,2004,2(1):11-15.

    [10]? Wang S,Wang Z,F(xiàn)an Q,et al. Ginkgolide K protects the heart against endoplasmic reticulum stress injury by activating the inositol-requiring enzyme 1α/X box-binding protein-1 pathway [J]. Br J Pharmacol,2016,173(15):2402-2418.

    [11]? 卞雅琦.銀杏內(nèi)酯K對(duì)腦缺血再灌注急性期損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[D].南京:南京醫(yī)科大學(xué),2016.

    [12]? 陳萌.銀杏內(nèi)酯K通過(guò)激活JAK2/STAT3通路發(fā)揮腦缺血再灌注后促血管再生作用[D].南京:南京醫(yī)科大學(xué),2017.

    [13]? Bolshakov S,Dzyuba SV,Decatur J,et al. A concise synthesis of Ginkgolide M,a minor component of a terpene trilactone fraction from Ginkgo biloba roots [J]. J Nat Prod,2006,69(3):429-431.

    [14]? 帥英麗,于紅艷,李志強(qiáng).銀杏葉提取物的HPLC/UV指紋圖譜研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011,8(15):55-57.

    [15]? 李文東.銀杏葉中銀杏內(nèi)酯的分離純化及標(biāo)準(zhǔn)樣品研制[D].泰安:山東農(nóng)業(yè)大學(xué),2017.

    [16]? 吳洪君.銀杏內(nèi)酯滴丸質(zhì)量控制方法探討[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2012,8(7):34-36.

    [17]? Weinges K,Rümmler M,Schick H. Chemie der Ginkgolide,VI. Herstellung von 1,10-Dihydroxy- und 1,7,10-Trihydroxyginkgolid aus 1,3,7,10-Tetrahydroxyginkgolid [J]. Eur J Org Chem,1993,1993(9):1023-1027.

    [18]? Wang S,Ouyang B,Aa J,et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of ginkgolide A,ginkgolide B,and ginkgolide K after intravenous infusion of ginkgo diterpene lactones in a rat model [J]. J Pharm Biomed Anal,2016,126:109-116.

    [19]? Yuan C,Pan J,Hu X. Determination of the derivative from ginkgolide B [J]. Nat Prod Res,2008,22(15):1333-1338.

    [20]? Zekri O,Boudeville P,Genay P,et al. Ionization constants of ginkgolide B in aqueous solution [J]. Anal Chem,1996,68(15):2598-2604.

    (收稿日期:2018-02-28? 本文編輯:王? ?蕾)

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