心房顫動(dòng)合并冠心病冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后達(dá)比加群酯抗凝治療的有效性及安全性研究

周元，許邦龍，高峰

心房顫動(dòng)(房顫)是人群中最常見的心律失常之一，隨著人口老齡化的不斷發(fā)展，房顫的發(fā)病率將逐年升高[1]。房顫時(shí)心房?jī)?nèi)血液瘀滯容易引發(fā)血栓的形成，房顫發(fā)生48～72 h后，心房?jī)?nèi)即有血栓形成的可能，其引發(fā)的動(dòng)脈栓塞癥(尤其是缺血性腦卒中)是房顫致死、致殘的最主要原因[2]。房顫經(jīng)常同時(shí)合并其他心血管疾病如冠心病、慢性心功能不全等。房顫和冠心病有著很多共同的危險(xiǎn)因素，因此在臨床實(shí)踐中兩種疾病常常共存，約有1/3房顫病人合并有冠心病，慢性房顫合并冠心病病人雖通過冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)改善了冠心病癥狀，但術(shù)后必須給予長(zhǎng)期抗凝治療[3]。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)在2012年發(fā)布的抗栓及血栓形成預(yù)防臨床實(shí)踐指南中建議選用華法林聯(lián)合阿司匹林或單用華法林抗凝治療[4]；多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證據(jù)表明房顫合并冠心病病人接受抗凝治療后缺血性腦卒中等栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)明顯下降[5]。然而有研究顯示，房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人在抗凝治療過程中，惡性出血性事件可達(dá)到12%[6]，同時(shí)華法林使用過程中需規(guī)律監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，具有出血風(fēng)險(xiǎn)高、影響因素多、個(gè)體差異大等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用時(shí)經(jīng)常受到限制。因而合理選擇房顫合并冠心病病人的個(gè)體化抗凝方案顯得十分必要[7]。達(dá)比加群酯是一種新型口服抗凝藥(non-vitamin K dependent oral anticoagulants， NOACs)，是達(dá)比加群的前藥，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成達(dá)比加群，達(dá)比加群選擇性結(jié)合于凝血酶特異結(jié)合位點(diǎn)，阻礙纖維蛋白原分解成為纖維蛋白，進(jìn)而阻斷了凝血途徑的最后階段及最終達(dá)到抑制血栓形成的作用[8]；達(dá)比加群還可以從其與凝血酶的結(jié)合體上解離，因此達(dá)比加群的抗凝作用具有可逆性[9]。因其應(yīng)用時(shí)無需定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，同時(shí)其安全性與有效性已得到初步證實(shí)，故達(dá)比加群酯已經(jīng)成為房顫及其他血栓性疾病病人抗凝治療的新選擇。選擇合理的治療方案，使病人在最大獲益的同時(shí)降低出血等風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)治療效果、預(yù)后即遠(yuǎn)期生存率具有十分重要的意義。本研究納入了90例慢性房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人，對(duì)比分析達(dá)比加群酯和華法林在房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人抗凝治療中的療效與安全性，為房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人個(gè)體化抗栓策略的選擇提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年3月至2016年3月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院或門診就診的房顫合并PCI術(shù)后病人90例作為研究對(duì)象。所有病人均符合以下條件：(1)持續(xù)性或陣發(fā)性房顫超過1年；(2)診斷為冠心病并行PCI術(shù)植入支架≥2枚或冠脈多支病變者，術(shù)后1年以上并規(guī)律抗血小板治療；(3)非人工心臟瓣膜；(4)無明顯肝、腎功能異常；(5)半年內(nèi)無腦卒中事件發(fā)生；(6)無消化性潰瘍病史，近期無消化道活動(dòng)性出血；(7)CHADS2抗凝治療評(píng)分均≥2分。所有病人或其近親屬均簽署知情同意書，本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求，將所有病人按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各45例。

1.2研究方法病人入組后，根據(jù)病人分組情況分別給予相應(yīng)抗凝藥物。觀察組給予達(dá)比加群酯(泰畢全，德國(guó)勃林格殷格翰公司進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào)H20130163，批號(hào)A14902，規(guī)格為每粒110 mg)，每次110 mg，每天2次。對(duì)照組給予華法林(華法林鈉片，芬蘭奧利安公司進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào)H20110108，批號(hào)1506012，規(guī)格為每片3 mg)，起始劑量3 mg/d，每5～7天復(fù)查國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，對(duì)照組病人根據(jù)INR調(diào)整華法林口服劑量，INR目標(biāo)值為2.0～3.0。同時(shí)兩組均予以阿司匹林100 mg/d，口服。

1.3觀察指標(biāo)① 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查指標(biāo)，包括定期觀察(治療開始時(shí)、治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月)隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、肝功能、大便隱血、凝血功能、心電圖、下肢血管彩超。② 栓塞事件，包括新發(fā)急性心肌梗死、急性腦梗死(心源型缺血性腦卒中)、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞，如肺栓塞、下肢靜脈栓塞等。③ 出血事件，包括嚴(yán)重出血：出血性腦卒中，消化道大出血、大咯血(≥200 mL)等；一般性出血：牙齦出血、皮下瘀點(diǎn)瘀斑、大便隱血陽性、咳嗽咯血、肉眼血尿、陰道點(diǎn)滴出血等。④不良反應(yīng)，包含惡心、反胃、呼吸不暢、頭痛、皮疹等。

1.4隨訪隨訪期為12個(gè)月，隨訪方式為電話及門診隨訪，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重出血事件時(shí)隨時(shí)終止。根據(jù)栓塞事件、出血事件及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)藥物抗凝的有效性及安全性。

2 結(jié)果

2.1兩組病人基線數(shù)據(jù)比較由表1可知，兩組基線資料比較結(jié)果顯示，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故兩組具有可比性。

2.2兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較由表2可知，比較兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，治療后隨著時(shí)間變化情況采用重復(fù)測(cè)量方差分析，分析結(jié)果顯示，各指標(biāo)組間比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各指標(biāo)均隨著時(shí)間發(fā)生變化(P<0.05)；時(shí)間與組間均有交互作用(P<0.01)。

表1 兩組房顫合并冠心病冠狀動(dòng)脈介入治療病人基線資料比較

表2 兩組房顫合并冠心病冠狀動(dòng)脈介入治療病人不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，bP<0.05。PLT為血小板計(jì)數(shù)，CRP為C反應(yīng)蛋白，DD為D-二聚體，F(xiàn)IB為纖維蛋白原

2.3兩組藥物有效性的比較在栓塞事件上，兩組結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組房顫合并冠心病冠狀動(dòng)脈介入治療病人栓塞事件發(fā)生率的比較/例(%)

注：—表示采用Fisher確切概率法

2.4兩組藥物安全性的比較對(duì)于大出血事件(出血性腦卒中、顱外大出血)而言，觀察組為0.0%，而對(duì)照組為6.6%，總出血事件觀察組6.7%小于對(duì)照組22.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不良反應(yīng)方面，包括消化不良、惡心嘔吐、呼吸不暢、頭痛、皮疹，兩組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

系統(tǒng)性栓塞事件等并發(fā)癥是慢性房顫病人致死和致殘的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，因而積極有效的抗凝是治療的關(guān)鍵[10]。目前臨床上針對(duì)房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人的抗凝方案尚無最佳方案推薦，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究推薦PCI術(shù)后早期應(yīng)用三聯(lián)抗凝方案，穩(wěn)定期后可選擇一種抗血小板藥物聯(lián)合華法林抗凝[11]。達(dá)比加群酯是一種新型口服抗凝藥的代表，作用機(jī)制為直接抑制凝血酶，通過特異性與一些蛋白位點(diǎn)結(jié)合以阻礙纖維蛋白原的裂解，進(jìn)而阻礙纖維蛋白形成，達(dá)到預(yù)防血栓形成的作用[12]。相較于華法林具有起效較快、療效確切、無需監(jiān)測(cè)INR等優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)臨床上多用于下肢靜脈栓塞癥及房顫的抗凝治療。華法林為香豆素類抗凝藥，華法林結(jié)構(gòu)與維生素K相似，通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的作用抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成發(fā)揮作用，其抗凝效果受多種因素的影響，如遺傳、飲食、疾病和藥物等。本研究通過對(duì)口服達(dá)比加群酯方案與傳統(tǒng)的華法林方案的預(yù)防作用及不良事件進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯在房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人抗凝治療中的有效性和安全性。

表4 兩組房顫合并冠心病冠狀動(dòng)脈介入治療病人出血事件和不良反應(yīng)發(fā)生率的比較/例(%)

注：—表示采用Fisher確切概率法

在本研究的療效評(píng)價(jià)中，我們對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行了定期監(jiān)測(cè)，主要內(nèi)容包括PLT、CRP、D-二聚體(DD)、纖維蛋白原(FIB)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。其中PLT是凝血及血栓形成的關(guān)鍵物質(zhì)之一，監(jiān)測(cè)血小板變化是對(duì)凝血功能及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較為直觀的評(píng)價(jià)；CRP可參與動(dòng)脈粥樣硬化、局部炎癥改變及血栓形成，已經(jīng)被證明是冠心病病情變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；D-Dimer是纖維蛋白降解產(chǎn)物的最小片段，用于反映纖維蛋白轉(zhuǎn)化和血栓形成，異常升高時(shí)提示有血栓形成，但可能無影像學(xué)表現(xiàn)；FIB反映體內(nèi)纖維蛋白原含量，與凝血過程相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，上述指標(biāo)在兩種方案抗凝治療后均得到了改善，觀察組改善幅度優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明達(dá)比加群酯在房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人的抗凝有效性可達(dá)到華法林水平，達(dá)比加群酯在降低與血栓形成有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上較華法林更優(yōu)，兩種方案均可用于此類病人的抗凝治療。同時(shí)與華法林相比，達(dá)比加群酯抗凝過程中的出血相關(guān)事件發(fā)生率較低，提示達(dá)比加群酯使用中的安全性較華法林具有一定優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)達(dá)比加群發(fā)生抗凝過度出血時(shí)，一般處理方法有限，Idarucizumab是全球首個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的達(dá)比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑，是一種人源性單克隆抗體片段，可迅速而完全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用[14]，但此藥目前國(guó)內(nèi)尚未上市，因而在應(yīng)用達(dá)比加群酯進(jìn)行抗凝治療時(shí)，仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)病人的凝血功能，避免嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。歐洲心律協(xié)會(huì)(EHRA)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)血栓工作組，于2017年秋發(fā)布了最新房顫合并VHD病人抗栓治療共識(shí)，其中RE-DUAL PCI實(shí)驗(yàn)針對(duì)房顫合并PCI術(shù)后病人的抗凝方略選擇，比較達(dá)比加群(兩種劑量110 mg，每日2次或150 mg，每日2次)的雙聯(lián)抗栓方案與傳統(tǒng)三聯(lián)方案(華法林+氯吡格雷+阿司匹林)的有效性和安全性，結(jié)果顯示包含達(dá)比加群的雙聯(lián)抗栓方案出血事件更少，同時(shí)預(yù)防栓塞風(fēng)險(xiǎn)不劣于傳統(tǒng)三聯(lián)方案，然而雙聯(lián)抗栓策略中，選擇新型口服抗凝藥是否比選擇華法林更安全仍需進(jìn)一步研究的證實(shí)，目前的研究證據(jù)尚不能得出明確的結(jié)論；目前仍推薦根據(jù)病人的個(gè)體情況，謹(jǐn)慎評(píng)估后給予個(gè)體化的抗栓治療策略[15-16]。由于本課題研究時(shí)該共識(shí)尚未發(fā)布，同時(shí)由于本課題入組人數(shù)少及隨訪時(shí)間有限，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析上可能與相關(guān)研究結(jié)果存在一定偏差，期待有更進(jìn)一步指南或研究結(jié)果對(duì)本課題進(jìn)行進(jìn)一步的證實(shí)。

綜上所述，對(duì)于房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人需要使用抗栓藥物進(jìn)行預(yù)防血栓事件的發(fā)生，本研究提供的數(shù)據(jù)使達(dá)比加群酯可在該類病人抗凝治療中預(yù)防血栓及梗死事件中的作用得到肯定；同時(shí)相比較于傳統(tǒng)抗凝藥而言，達(dá)比加群酯的安全性更勝一籌。達(dá)比加群酯使用過程中病人的不良反應(yīng)多見為消化道癥狀，如消化不良、惡心嘔吐等，在臨床應(yīng)用中，適當(dāng)應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑后，其耐受性明顯改善。達(dá)比加群酯作為房顫合并冠心病PCI術(shù)后病人抗凝用藥有較高臨床應(yīng)用價(jià)值，是此類病人抗凝治療的理想選擇。