HPV致女性生殖道疾病及HPV疫苗現(xiàn)況

羅雅娟，王丹丹，楊清

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一種二十面體對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)無(wú)包膜雙鏈閉合環(huán)狀DNA病毒，可感染女性生殖道并引起多種病理改變，而我國(guó)作為HPV感染的高發(fā)國(guó)家應(yīng)重視其防治以及易感人群的宣傳教育。在已發(fā)現(xiàn)的200余種HPV中，約25%為人類(lèi)生殖道致病型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)最常見(jiàn)的HPV感染類(lèi)型是HPV16、58、52、33和18型[1-2]。高危型HPV持續(xù)感染與多種女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤關(guān)系密切，隨著HPV預(yù)防性疫苗的問(wèn)世，這類(lèi)疾病或?qū)⒊蔀榭深A(yù)防性疾病。

1 HPV感染致女性生殖道疾病

1.1 一過(guò)性感染 大多數(shù)的HPV感染為一過(guò)性的，稱(chēng)一過(guò)性HPV感染或HPV攜帶者。約90%的HPV陽(yáng)性者在感染后的4～6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰。但不同亞型轉(zhuǎn)陰所需時(shí)間存在差異，低危型和高危型HPV的平均感染時(shí)間分別為8.2個(gè)月和13.5個(gè)月。另一方面，感染持續(xù)時(shí)間與年齡也存在一定的關(guān)系，在女性30歲之前性活躍期的HPV感染率大于30歲以后，但30歲之前的感染也更易被機(jī)體免疫力清除，30歲之后雖然感染率有所下降卻更不易被機(jī)體免疫力所清除，因此臨床上更應(yīng)重視對(duì)30歲以上HPV陽(yáng)性患者的治療。在年輕女性中（21～30歲）HPV感染率最高，在圍絕經(jīng)期女性中（41～50歲）感染率最低[2]，并且在免疫受抑的狀態(tài)下，如獲得性免疫缺陷綜合征患者、器官移植者，都將不利于HPV的清除[3]。

1.2 生殖道疣 在HPV病毒亞型中，低危型HPV感染生殖道后多引起生殖道疣及良性病變，一般不會(huì)進(jìn)展為惡性病變。生殖器疣主要包括尖銳濕疣、角化性疣和光滑丘疹狀疣等。有研究表明，在尖銳濕疣組織標(biāo)本中，單一型HPV感染多見(jiàn)，性活躍期（20～29歲）女性的發(fā)病率明顯高于其他年齡段，最為常見(jiàn)的HPV感染類(lèi)型為HPV6和HPV11，其中4%的患者為HPV6型陽(yáng)性，15%的患者為HPV11型陽(yáng)性，并且在生殖道疣患者中的男女比例約為2.86∶1，可見(jiàn)男性比女性更易患生殖道疣[4]。此外，生殖器疣的潛伏期較短，約65%的患者在接觸有生殖器疣的伴侶后1～8個(gè)月內(nèi)發(fā)生病變[5]。

1.3 外陰上皮內(nèi)瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN） VIN是由于鱗狀細(xì)胞不典型增生導(dǎo)致的外陰癌前病變，根據(jù)2004年國(guó)際外陰陰道疾病研究學(xué)會(huì)提出的分類(lèi)方法，可分為常規(guī)型VIN（uVIN）和分化型VIN（dVIN）。總體而言76.3%的VIN病變?yōu)镠PV陽(yáng)性，主要的高風(fēng)險(xiǎn)HPV類(lèi)型是HPV16，其次是HPV33和HPV18。uVIN是由高危型HPV感染引起的，HPV陽(yáng)性率約為86.2%，多見(jiàn)于年輕女性，可引起基底細(xì)胞鱗癌和疣狀鱗癌；而dVIN與外陰皮膚慢性炎癥（如外陰硬化性苔癬和慢性單純性苔癬）相關(guān)，HPV陽(yáng)性率僅為2.0%，通常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，是角化性鱗癌的癌前病變[6]。

1.4 外陰癌 外陰癌是一種較為罕見(jiàn)的惡性腫瘤，約占女性所有生殖器惡性腫瘤的4%，約有60.0%的外陰癌病例發(fā)生在較發(fā)達(dá)的國(guó)家[7]。在一項(xiàng)關(guān)于外陰癌及VIN中HPV感染類(lèi)型的Meta分析顯示，HPV陽(yáng)性率在外陰癌疣狀病變中為76.5%，在基底樣病變中為84.0%，在角化病變中為13.2%，且這符合疣狀及基底細(xì)胞鱗癌與HPV有更高的相關(guān)性的這一結(jié)論，HPV陽(yáng)性的外陰癌中以HPV16最常見(jiàn)，其次分別是HPV33和HPV18[6]。在所有組織學(xué)類(lèi)型中，角化型外陰癌為最常見(jiàn)類(lèi)型（約占60%），多見(jiàn)于老年女性，并與HPV相關(guān)度較低[7]。在另一項(xiàng)Meta分析中顯示，與HPV陰性的外陰癌患者相比，HPV陽(yáng)性的外陰癌有更高的生存率以及較低的復(fù)發(fā)率[8]。因此HPV感染狀態(tài)可能在預(yù)測(cè)外陰癌患者的預(yù)后中起重要作用。

1.5 宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN） 高危型HPV的持續(xù)感染為CIN以及宮頸癌的主要誘因，從CIN發(fā)展成為宮頸癌大約需要8～10年的時(shí)間。但并非所有的CIN均進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌，超過(guò)2/3的CINⅠ患者在2年內(nèi)可自然逆轉(zhuǎn)，但前提是清除高危型HPV的持續(xù)感染。在所有HPV亞型中，以HPV16型的消除時(shí)間最長(zhǎng)，平均清除時(shí)間約為18.3個(gè)月[9]。在宮頸移行帶散在分布有CD4+、CD8+的T淋巴細(xì)胞，有研究發(fā)現(xiàn)在CINⅠ病變消退的患者中，其宮頸移行帶間質(zhì)和上皮內(nèi)均為CD4+T淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，而在浸潤(rùn)性宮頸癌患者的宮頸移行帶中均以CD8+T淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，這說(shuō)明宮頸黏膜的局部炎癥反應(yīng)可能會(huì)影響CIN的進(jìn)展，淋巴細(xì)胞亞群在高危型HPV所致疾病的自然史中可能具有重要作用[10]。

1.6 宮頸癌 根據(jù)HPV與宮頸癌的高度相關(guān)性，HPV感染強(qiáng)烈地預(yù)示著CIN存在的可能性，并且HPV感染是宮頸癌和CIN發(fā)生的必要因素。一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)HPV感染情況的Meta分析顯示，中國(guó)大陸女性高危型HPV的總體感染率為19.0%，CINⅠ、CINⅡ及CINⅡ以上級(jí)別病變和宮頸癌患者的總感染率分別為59.6%、84.8%和89.9%[11]，由此可見(jiàn)越高級(jí)別的宮頸病變與高危型HPV的持續(xù)感染存在更加密切的關(guān)聯(lián)。在感染人類(lèi)生殖道幾十種不同HPV亞型中，HPV16、18型與浸潤(rùn)性宮頸癌的相關(guān)性最高。有研究認(rèn)為HPV16、18型相關(guān)的宮頸癌與其他類(lèi)型相關(guān)的宮頸癌相比生存率更高，預(yù)后可能會(huì)更好。由此可見(jiàn)，感染HPV16、18型將會(huì)增加宮頸病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)預(yù)后的影響并不大[12]，關(guān)于HPV16、18型相關(guān)的宮頸病變會(huì)不會(huì)有更好的預(yù)后還有待進(jìn)一步論證。

2 HPV疫苗現(xiàn)況

2.1 HPV疫苗一般情況 目前處于研究中的HPV疫苗分為治療性疫苗和預(yù)防性疫苗。治療性疫苗尚處于研究階段，其治療機(jī)制是以病毒的E6和E7蛋白作為靶點(diǎn)，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特異性地清除HPV以及被病毒感染的宿主細(xì)胞，有望成為治療HPV相關(guān)病變的新療法。預(yù)防性疫苗無(wú)治療效果，只對(duì)未感染HPV個(gè)體有效，其作用機(jī)制是誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)LI衣殼蛋白抗體，L1僅表達(dá)于未釋放病毒顆粒的上皮細(xì)胞表面，因此對(duì)于已存在的感染及病變無(wú)治療意義[13]，預(yù)防性疫苗僅含有病毒蛋白質(zhì)成分而不含核酸，不具毒性及傳染性[14]，目前已經(jīng)上市的預(yù)防性疫苗有2價(jià)（HPV16/18型）、4價(jià)（HPV6/11/16/18型） 以及9價(jià)（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型）HPV疫苗。

2.2 HPV疫苗療效評(píng)價(jià) 在部分HPV疫苗投入市場(chǎng)較早的國(guó)家，關(guān)于2價(jià)疫苗的10年隨訪結(jié)果顯示，2價(jià)疫苗對(duì)于HPV16/18型所致的CINⅡ及CINⅢ預(yù)防率可高達(dá)100%[15]。9價(jià)疫苗可預(yù)防約90%的宮頸癌，還可以預(yù)防約90%的HPV相關(guān)的外陰、肛門(mén)癌以及生殖道疣[9，15]，于2014年起9價(jià)疫苗已經(jīng)在美國(guó)、加拿大以及澳大利亞等國(guó)家獲得許可，現(xiàn)中國(guó)大陸也已獲批上市。HPV預(yù)防性疫苗的接種年齡范圍在9～45歲，并且HPV免疫的最佳時(shí)間是在個(gè)體首次性行為之前。美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢(xún)委員會(huì)（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP） 建議接種年齡為女性11～12歲，此年齡段接觸HPV的可能性較小，并可產(chǎn)生較強(qiáng)的疫苗接種免疫反應(yīng)[16-17]。另有研究表明對(duì)于既往有過(guò)HPV感染的女性，接種HPV預(yù)防性疫苗可降低再次感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]，因此對(duì)于既往感染過(guò)HPV的女性接種HPV疫苗仍是有必要的。對(duì)于感染HIV的女性而言，雖然其疫苗接種失敗率要高于一般女性，但總體接種失敗率較低，并且疫苗接種后具有良好的安全性和免疫原性，因此HIV感染人群進(jìn)行HPV預(yù)防性疫苗接種也是有必要的[20]。一項(xiàng)關(guān)于英格蘭4價(jià)HPV疫苗使用情況的調(diào)查研究顯示，2014—2017年性健康門(mén)診中15～17歲女性生殖道疣的診斷率下降82.3%，同期同年齡段的男性診斷率下降67.7%[21]，HPV疫苗對(duì)于低危型HPV引起的病理改變也具有良好的預(yù)防作用。

2.3 疫苗安全性及其有效年限 HPV疫苗接種后常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、惡心和注射部位反應(yīng)等癥狀，以接種后的頭暈和暈厥最為常見(jiàn)，由于沒(méi)有病理、影像及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的特定異常，因此這些癥狀被認(rèn)定為HPV疫苗接種后的不良反應(yīng)，從接種疫苗到出現(xiàn)癥狀的中位時(shí)間為0 d（即接種疫苗之日），最長(zhǎng)為2.5年[22]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的4價(jià)HPV疫苗與安慰劑的臨床對(duì)照研究顯示，在接種后的15 d內(nèi)，HPV疫苗接種人群的注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率（37.6%）要大于安慰劑接種人群（27.8%），但是全身不良反應(yīng)的發(fā)生率在兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（46.8%vs.45.1%），并且不認(rèn)為嚴(yán)重不良反應(yīng)與接種疫苗有關(guān)[23]。對(duì)于較早上市的HPV 2價(jià)及4價(jià)疫苗，調(diào)查顯示2價(jià)和4價(jià)疫苗對(duì)于HPV16及18型感染的保護(hù)作用分別持續(xù)至少10年和5年[24]，由于9價(jià)HPV疫苗于2014年上市，故尚無(wú)其有效年限統(tǒng)計(jì)。在不同年齡段女性中，中年女性（27～45歲）與年輕女性（16～26歲）共同接種4價(jià)HPV疫苗，對(duì)于抗HPV16型抗體滴度峰值兩者相近，并且在最初的4個(gè)月內(nèi)抗體滴度水平也相近，而中年女性抗HPV18型抗體滴度峰值卻明顯低于年輕女性。此外，抗HPV18抗體4年內(nèi)血清陽(yáng)性率在年輕女性中為60%，中年女性則為48%，并且無(wú)論4價(jià)疫苗的接種年齡如何，抗HPV18抗體4年內(nèi)血清陽(yáng)性率的下降仍是研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[25-26]。

2.4 HPV疫苗對(duì)妊娠及胎兒的影響 為了證明4價(jià)HPV疫苗對(duì)妊娠的影響，Chen等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)隨訪期長(zhǎng)達(dá)90個(gè)月的隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，他們隨訪調(diào)查了從開(kāi)始接種至接種完成后的90個(gè)月內(nèi)所有女性的妊娠及分娩情況，結(jié)果顯示在隨訪期內(nèi)，35.7%疫苗組及35.1%對(duì)照組的觀察對(duì)象妊娠，其中絕大部分為活產(chǎn)，而大多數(shù)胎兒死亡事件是由于選擇性流產(chǎn)所致。在疫苗組和對(duì)照組間，不良妊娠結(jié)局及先天性異常的發(fā)生率相似，且尚無(wú)證據(jù)表明接種疫苗對(duì)妊娠結(jié)局有負(fù)面影響。另有學(xué)者對(duì)HPV疫苗對(duì)妊娠結(jié)局及嬰兒死亡率影響的研究發(fā)現(xiàn)，從妊娠開(kāi)始至分娩的整個(gè)過(guò)程中，由于接種疫苗導(dǎo)致的自然流產(chǎn)、死產(chǎn)以及妊娠中途意外所導(dǎo)致的一年內(nèi)嬰兒死亡率等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)均未增加；研究還發(fā)現(xiàn)4價(jià)HPV疫苗劑量與自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[27]。Arbyn等[28]的研究也表明，4價(jià)HPV疫苗接種者的嚴(yán)重不良事件或不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率不高于對(duì)照女性?？梢?jiàn)，4價(jià)HPV疫苗對(duì)于女性妊娠結(jié)局的影響并不大，由于9價(jià)HPV疫苗上市較晚，其對(duì)于女性妊娠結(jié)局的影響暫無(wú)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，因此接種9價(jià)HPV疫苗是否影響妊娠結(jié)局尚無(wú)定論。

2.5 男性HPV感染及疫苗使用現(xiàn)況 2006年美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)默克公司生產(chǎn)4價(jià)HPV疫苗并投入市場(chǎng)，起初該疫苗僅針對(duì)女孩和年輕女性，直到2009年才被批準(zhǔn)用于男孩和年輕男性。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于男性HPV感染率及HPV疫苗接種率的調(diào)查研究顯示，18～59歲男性生殖器HPV感染率為45.2%，高危型HPV感染率為25.1%，并且男性人群中每年有63%的陰莖癌、91%的肛門(mén)癌以及72%的口咽癌的發(fā)生與HPV有關(guān)。在不同年齡段中，18～22歲男性HPV感染率最低，28～32歲最高，58～59歲男性HPV感染率位居第2位，這與女性不同年齡段感染率呈雙高峰狀相似。而在美國(guó)對(duì)于符合接種年齡段男性的疫苗覆蓋率為10.7%，其中僅有5.6%的男性是完成疫苗接種的。2011年美國(guó)ACIP為男性HPV接種提供了指導(dǎo)，推薦接種年齡為11～26歲，并且建議青少年接受2劑HPV疫苗而不是傳統(tǒng)的3劑HPV疫苗，并且9價(jià)疫苗在2014年底獲FDA批準(zhǔn)可適用于26歲以下的男性及女性[29]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年美國(guó)男性青少年HPV疫苗接種覆蓋率為8.3%，在2016年上升到了57.3%[30]，這一疫苗接種率的提升與當(dāng)?shù)卣歪t(yī)療機(jī)構(gòu)的宣傳和推廣有很大關(guān)系。

3 重視HPV篩查及預(yù)防的意義

HPV篩查的意義在于宮頸病變的篩查、未明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）和低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）的分流以及CIN治療后隨診。HPV篩查可檢測(cè)出細(xì)胞學(xué)檢查陰性的HPV潛伏感染患者，且當(dāng)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASCUS時(shí)，可參考HPV篩查結(jié)果決定進(jìn)一步處理措施。臨床對(duì)于CIN的治愈率很高，但其復(fù)發(fā)率同樣較高，因此HPV篩查可從一定程度上監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。2013年的美國(guó)宮頸病理協(xié)會(huì)（American Society of Colposcopy & Cervical Pathology，ASCCP）建議：女性HPV篩查應(yīng)始于21歲，其推薦對(duì)21～29歲婦女每3年進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)檢查；在30～64歲且無(wú)高危因素的婦女中，若HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查均為陰性，可每5年行一次HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)篩查（較為推薦），也可每3年行一次細(xì)胞學(xué)檢查，篩查應(yīng)從21歲開(kāi)始并持續(xù)到65歲，但也有研究認(rèn)為65歲以上婦女的宮頸癌發(fā)病率有上升趨勢(shì)，因此可能需要重新定義停止篩查年齡[31]。在美國(guó)，有60%的宮頸癌婦女從未接受過(guò)宮頸涂片檢查，或者在5年內(nèi)沒(méi)有接受過(guò)宮頸涂片檢查[32]，由此可見(jiàn)HPV篩查的重要性。對(duì)于已經(jīng)接受HPV疫苗接種的人群而言，目前的2價(jià)和4價(jià)疫苗對(duì)HPV16型和18型可提供100%的保護(hù)，盡管如此，約30%的宮頸癌是由非疫苗覆蓋HPV亞型引起的，因此接種HPV預(yù)防性疫苗不代表可以避免HPV篩查[14]。

4 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)作為HPV感染的高發(fā)國(guó)家應(yīng)注重對(duì)于HPV篩查及HPV疫苗的普及和宣傳，其中9價(jià)HPV疫苗基本可以覆蓋在我國(guó)流行的主要HPV亞型，其推廣和普及可能對(duì)于我國(guó)的HPV一級(jí)預(yù)防更有意義。在部分疫苗投入使用較早的國(guó)家中，由HPV感染引起的各類(lèi)生殖道疾病均可得到有效預(yù)防，而疫苗接種后的不良反應(yīng)以頭暈、頭痛、惡心和注射部位反應(yīng)等較為常見(jiàn)，且大多數(shù)人癥狀出現(xiàn)于疫苗接種當(dāng)天。由于目前使用的疫苗所預(yù)防的HPV亞型范圍有限，不同人群接種后產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)也不盡相同，再加上疫苗產(chǎn)生的有效免疫應(yīng)答持續(xù)時(shí)間仍在近一步隨訪中，因此對(duì)于已接種HPV疫苗的人群而言，定期的HPV篩查仍是不可避免的，而正處于研究中的治療性HPV疫苗或許在不久的將來(lái)成為針對(duì)宮頸癌、外陰癌等惡性疾病的又一有效治療手段。