年齡對(duì)體外受精-胚胎移植臨床結(jié)局的影響

徐麗爽，陳潔，熊芳，韋瑋

輔助生殖技術(shù)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用已超過30年，并取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍面對(duì)許多挑戰(zhàn)。年齡是影響體外受精-胚胎移植（IVF-ET）臨床結(jié)局的重要因素，據(jù)美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American Society for Reproductive Medicine，ASRM） 報(bào)道，35歲以上女性年齡每增加2歲，妊娠率降低約10%[1]，如何改善高齡患者的助孕結(jié)局一直是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究通過回顧性分析無錫市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心（本中心）4 512例IVF-ET的妊娠結(jié)局，旨在探討年齡對(duì)IVF-ET臨床結(jié)局的影響及不同年齡患者的個(gè)體化診療策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2013年1月—2017年7月于本中心實(shí)施IVF-ET的4 512例患者的臨床資料，其中新鮮周期移植1 325例，復(fù)蘇周期移植3 187例；通過隨訪獲得妊娠結(jié)局4 501例，11例失訪。按照年齡分為6組，＜35歲組（共3 619例，其中11例隨訪至臨床妊娠后失訪，完整隨訪3 608例）、35～37歲組（479例）、38～40歲組（262例）、41～42歲組（90例）、43～44歲組（39例）、＞44歲組（23例）。

1.2 研究方法

1.2.1 胚胎移植 新鮮周期于取卵后第3天（D3）進(jìn)行卵裂期移植（選擇形態(tài)學(xué)評(píng)分最高的1～2枚胚胎進(jìn)行移植），移植后給予常規(guī)黃體支持（雪諾酮90mg陰道用藥+地屈孕酮20mg/次，1次/d，口服）；復(fù)蘇周期按照自然周期、人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí)常規(guī)移植1～2枚D3或D5、D6胚胎（按本中心常規(guī)方法解凍胚胎，采用Gardner胚胎評(píng)分系統(tǒng)選擇存活卵裂胚或囊胚移植），移植術(shù)后予常規(guī)黃體支持（自然周期同人工周期，黃體酮注射液60 mg/次，1次/d，肌注+地屈孕酮20 mg/次，1次/d，口服，或雪諾酮90 mg陰道用藥+地屈孕酮20 mg/次，2次/d，口服）。

1.2.2 妊娠結(jié)果的判定 胚胎移植后28 d行B超檢查可見孕囊或原始心管搏動(dòng)為臨床妊娠；妊娠12周內(nèi)流產(chǎn)為早期流產(chǎn)，妊娠12～28周流產(chǎn)為晚期流產(chǎn)。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①臨床妊娠率：臨床妊娠是指超聲見孕囊或刮宮見絨毛、異位妊娠，臨床妊娠率=宮內(nèi)外妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；②異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)（包括宮內(nèi)合并宮外妊娠周期數(shù)）/臨床妊娠周期數(shù)×100%；③早期流產(chǎn)率=早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；④晚期流產(chǎn)率=晚期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；⑤活產(chǎn)率=活產(chǎn)分娩周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 4 512例患者獲臨床妊娠2 231例，臨床妊娠率為49.45%；隨訪至妊娠12周有11例失訪，失訪率為0.244%（11/4 512）。329例流產(chǎn)（包括5例宮內(nèi)外同時(shí)妊娠者），流產(chǎn)率14.75%（329/2 231）。

宮外妊娠46例，宮內(nèi)外同時(shí)妊娠14例（5例宮內(nèi)妊娠流產(chǎn)，9例宮內(nèi)外妊娠至足月分娩），均計(jì)入異位妊娠，異位妊娠發(fā)生率2.69%（60/2 231）。共分娩1 845例（包括9例宮內(nèi)外同時(shí)妊娠者），單胎分娩1 382例，雙胎分娩463例，活產(chǎn)1 843例，活產(chǎn)率為40.85%（1 843/4 512），活產(chǎn)嬰兒數(shù)2 306例（男活嬰1 209例，女活嬰1 097例，男女比例為1.1∶1.0），死胎2例，畸形兒17例，畸形兒發(fā)生率0.74%（17/2 306）。

2.2 各組臨床妊娠率及妊娠結(jié)局比較 ＜35歲組臨床妊娠率最高，為54.42%，隨著年齡增長(zhǎng)妊娠率逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（趨勢(shì)檢驗(yàn)χ2=73.54，P＜0.000 1）；隨年齡增長(zhǎng)，早期流產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)（趨勢(shì)檢驗(yàn)χ2=72.24，P＜0.000 1），活產(chǎn)率呈下降趨勢(shì)（趨勢(shì)檢驗(yàn)χ2=56.77，P＜0.000 1），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與35歲前相比，早期流產(chǎn)率在35歲以后明顯升高（χ2=72.24，P＜0.000 1），40歲以上總流產(chǎn)率已超過45%。35歲以上組活產(chǎn)率明顯下降（χ2=56.77，P＜0.000 1），年齡每增加2歲，活產(chǎn)率下降約10%，＞44歲活產(chǎn)率為0。各組間晚期流產(chǎn)率、異位妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

3 討論

有研究顯示，隨著女性年齡的增長(zhǎng)，生育能力呈下降趨勢(shì)，且伴隨臨床妊娠率下降，早期流產(chǎn)率升高和活產(chǎn)率顯著下降[2-3]。＜31歲女性患者12個(gè)受精周期的累積妊娠率為74%，31～35歲時(shí)降至62%，35歲以上降至54%[4]。而＜33歲女性的流產(chǎn)率為9.9%，33～34歲為11.4%，35～37歲為13.7%，38～40歲增至19.8%，41～42歲增至29.9%，42歲以上高達(dá)36.6%[5]；與此同時(shí)，活產(chǎn)率則由35歲以下的41.5%，降至41～42歲的12.4%，43～44歲的5%[6]，因此，女性年齡是預(yù)測(cè)和影響IVF-ET妊娠結(jié)局的獨(dú)立影響因子[7-9]。

隨著“全面二孩”政策的放開，更多的高齡患者面臨著因年齡導(dǎo)致的卵巢功能減退和生育能力下降，如何改善高齡患者的助孕結(jié)局是生殖醫(yī)學(xué)工作者面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。關(guān)于高齡的界定目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究顯示，女性生育能力在32歲開始逐漸下降，37歲以后急劇下降[10-11]。另有學(xué)者認(rèn)為，≥38歲女性IVF-ET的臨床妊娠率顯著降低[12-13]。本研究結(jié)果顯示，在排除不孕因素、促排卵方案、移植胚胎數(shù)及質(zhì)量的情況下，IVF-ET的臨床妊娠率隨年齡增加逐漸下降，38～40歲時(shí)妊娠率下降最為明顯，44歲以上時(shí)妊娠率僅4.35%；而隨年齡增長(zhǎng)，早期流產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)，35歲以上明顯升高，40歲以上總流產(chǎn)率超過45%。同時(shí)，伴隨著妊娠率下降和流產(chǎn)率上升，活產(chǎn)率顯著降低，由＜35歲的44.43%，降至35～37歲的32.99%，38～40歲的22.90%，41～42歲的12.22%，43～44歲的15.38%，而＞44歲的活產(chǎn)率為0。這可能與卵母細(xì)胞質(zhì)量下降、胚胎染色體率增加以及子宮內(nèi)膜容受性降低有關(guān)[14]。

表1 各組臨床妊娠率及妊娠結(jié)局比較 [%（n/n）]

綜上所述，隨年齡增長(zhǎng)，女性IVF-ET臨床妊娠率逐漸下降，38歲以上更為明顯，44歲以上活產(chǎn)率為0，因此建議對(duì)于38歲以上不孕女性在提供助孕咨詢和生育能力評(píng)估的同時(shí)，采取更加積極主動(dòng)的助孕措施，而44歲以上的女性是否有助孕價(jià)值尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，本研究未排除不孕因素、促排卵方案、移植胚胎數(shù)目及胚胎等級(jí)等對(duì)臨床妊娠結(jié)局的影響，在以后的研究工作中應(yīng)更加關(guān)注年齡對(duì)IVF-ET各個(gè)環(huán)節(jié)的影響。