維生素D缺乏與女性生殖關(guān)系的研究進(jìn)展

楚琪，鄭連文，馬亞蘭，李丹，徐影

脂溶性維生素D是類固醇激素家族中的一員，主要有兩種形式——D2和D3。維生素D2主要通過紫外線照射在植物、酵母和真菌中產(chǎn)生，只有通過食物才進(jìn)入人體。而維生素D3主要在陽光照射的皮膚中合成。人體內(nèi)大約95%的維生素D3產(chǎn)生于陽光照射下的皮膚，只有少量的維生素D3通過膳食補(bǔ)充劑獲得。維生素D的生物學(xué)功能由維生素D受體（VDR）實(shí)現(xiàn)。VDR是配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，主要位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核中，可以介導(dǎo)維生素D的活性形式1，25二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]的生物學(xué)效應(yīng)[1]。VDR分布在人類各種組織中，如內(nèi)分泌系統(tǒng)（胰腺、垂體、甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)）和生殖系統(tǒng)（卵巢、子宮、胎盤和子宮內(nèi)膜）等。據(jù)報道，維生素D缺乏可以影響女性生殖功能并造成某些女性生殖系統(tǒng)疾病?，F(xiàn)綜述維生素D缺乏與女性生殖功能、生殖系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 維生素D與女性生殖功能

1.1 維生素D與卵巢生理功能 Malloy等[2]用野生型（WT）VDR互補(bǔ)脫氧核糖核酸（cDNA）的載體和抗苗勒管激素（AMH）質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染的HeLa細(xì)胞（宮頸癌細(xì)胞系），觀察到熒光素酶活性上調(diào)，表明AMH的啟動子具有維生素D應(yīng)答元件的特定結(jié)構(gòu)域，證明VDR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)對卵巢功能有意義。AMH是一種性腺特異性激素，主要由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，在早期卵泡和小竇狀卵泡的發(fā)育中起調(diào)節(jié)作用，通過抑制芳香酶活性調(diào)節(jié)卵泡的募集和選擇[3]。卵巢AMH的表達(dá)受維生素D信號傳導(dǎo)的直接調(diào)節(jié)，因此卵巢生理功能破壞可能是由于維生素D的缺乏使應(yīng)答原件無法對AMH產(chǎn)生直接效應(yīng)。有研究報道，補(bǔ)充維生素D可以上調(diào)卵巢功能低下者的AMH水平，提高卵泡對卵泡刺激素（FSH）的敏感性，恢復(fù)卵巢正常排卵功能。然而，一項(xiàng)納入6 770例不孕癥患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏組與維生素D正常組不孕女性的維生素D水平與AMH水平無關(guān)[4]。不孕伴維生素D缺乏的女性補(bǔ)充維生素D可能無法改善卵巢的儲備功能[5]。

1.2 維生素D與女性生育 卵子受精的結(jié)果可能會受維生素D缺乏的影響。研究發(fā)現(xiàn)，受精過程受1，25（OH）2D-VDR介導(dǎo)的非基因組活動的影響?；钚跃S生素D通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度促進(jìn)精子與卵子結(jié)合[1]。受精時，受精卵成為母體生殖道內(nèi)的半抗原物質(zhì)，女性免疫系統(tǒng)因受抗原物質(zhì)的刺激而發(fā)揮免疫作用。維生素D以其活性形式刺激T細(xì)胞活性以誘導(dǎo)免疫耐受而有利于胚胎植入。輔助生殖技術(shù)（ART）的治療成功率也可能受維生素D缺乏的影響。一項(xiàng)對132例不孕婦女進(jìn)行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的研究發(fā)現(xiàn)，非妊娠女性的血清和卵泡液中的25羥基維生素D[25（OH）D]水平明顯低于妊娠女性，25（OH）D水平低的患者植入率也更低[6]。另一項(xiàng)對IVF-ET后的173例女性進(jìn)行血清和卵泡液中維生素D水平測定的研究，觀察到在25（OH）D水平充足和不足的兩組女性中，促性腺激素（Gn）劑量和子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。一項(xiàng)研究提示，ART治療過程中維生素D與妊娠率有關(guān)，在進(jìn)行排卵藥物治療過程中，維生素D水平高者形成成熟卵細(xì)胞數(shù)和妊娠率更高，相反，缺乏維生素D者成熟卵細(xì)胞數(shù)和妊娠率降低[8]。

維生素D缺乏對ART治療結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響的可能機(jī)制如下。首先，敲除VDR基因小鼠的卵泡受損且子宮發(fā)育不全[7]，說明維生素D缺乏可能對卵泡和胚胎的發(fā)育有負(fù)面影響。維生素D可以促進(jìn)雌二醇、雌酮、孕激素和卵巢中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP-1）的產(chǎn)生，這些激素和生長因子對卵泡及胚胎發(fā)育有積極作用[9]。另外，維生素D缺乏可降低子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而影響生殖功能。研究表明，1，25（OH）2D3可通過與子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞受體結(jié)合上調(diào)同源盒基因A10（HOXA10）mRNA和蛋白的表達(dá)，而HOXA10對女性生育和胚胎植入至關(guān)重要，缺乏維生素D使HOXA10表達(dá)水平下降進(jìn)而影響女性生育[10]。

2 維生素D與女性生殖系統(tǒng)疾病

2.1 維生素D與多囊卵巢綜合征（PCOS） PCOS是育齡婦女中最常見的內(nèi)分泌疾病之一，影響18%的育齡女性。PCOS的特征為排卵功能障礙或無排卵、雄激素過多以及多囊卵巢形態(tài)[11]。肥胖、胰島素抵抗（IR）、代償性高胰島素血癥、稀發(fā)排卵和不孕是PCOS的主要臨床表現(xiàn)。一項(xiàng)639例PCOS患者和449例正常女性的對照研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性維生素D缺乏較健康女性更常見[12]。PCOS患者的血清維生素D水平下降，血清胰島素水平升高[11]。這可能是因?yàn)榫S生素D影響PCOS患者的IR。人胰島素基因的啟動子區(qū)域中有維生素D反應(yīng)元件，維生素D通過刺激胰島素受體的表達(dá)提高胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的反應(yīng)性[13]。另外，維生素D還可能通過激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答、促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放、上調(diào)核因子κB（NF-κB）和誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α（TNF-α）等機(jī)制增強(qiáng)IR，進(jìn)而可能在PCOS患者中發(fā)揮一定作用[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可以改善PCOS患者的一些臨床指標(biāo)，如月經(jīng)周期、卵泡發(fā)育、雄激素水平和IR指數(shù)[15]。PCOS伴維生素D缺乏的患者補(bǔ)充維生素D可減少促排卵時Gn使用時間及使用總量[16]。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS超重患者存在維生素D缺乏，連續(xù)補(bǔ)充維生素D 8周后，胰島素、三酰甘油和膽固醇水平改善，連續(xù)服用3個月后，血清睪酮水平和血壓顯著降低[13]。PCOS患者可能更容易有抑郁情緒。研究揭示，不管是否是PCOS患者，維生素D水平低是引起人情緒抑郁的獨(dú)立危險因素。而提高維生素D水平，有助于降低抑郁風(fēng)險[17]。

2.2 維生素D與子癇前期 子癇前期是一種妊娠期高血壓疾病，會出現(xiàn)全身性器官功能紊亂，嚴(yán)重影響孕產(chǎn)婦身體健康。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏孕婦患子癇前期風(fēng)險增加。血清25（OH）D水平每增加10 nmol/mL（4 ng/mL），患嚴(yán)重子癇前期的風(fēng)險降低38%[18]。一項(xiàng)881例單胎妊娠女性的前瞻性研究從妊娠早期（妊娠10～18周）開始，治療組給予維生素D 4 400 IU/d，安慰劑組給予維生素D 400 IU/d和安慰劑4 000 IU/d，研究發(fā)現(xiàn)在妊娠早期補(bǔ)充維生素D并沒有降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險，而在妊娠后期（32～38周），當(dāng)體內(nèi)血清中的維生素D含量高于30 ng/mL時，子癇前期的發(fā)生風(fēng)險隨之降低[19]。維生素D缺乏參與子癇前期的發(fā)病機(jī)制涉及許多生理過程，包括調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)，減少子癇前期氧化應(yīng)激，促進(jìn)血管生成等。在基因水平上，生理水平的25（OH）D可能通過修飾胎盤基因轉(zhuǎn)錄減少抗血管生成因子（MS樣酪氨酸激酶1或血管內(nèi)皮生長因子）的基因表達(dá)，降低妊娠期血管并發(fā)癥的風(fēng)險[20]。此外，維生素D作為免疫調(diào)節(jié)劑有助于胎盤對母體產(chǎn)生適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，防止抗血管生成因子釋放到血液中，并調(diào)節(jié)高血壓。

有效補(bǔ)充維生素D可能是預(yù)防子癇前期的一個重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期和晚期，25（OH）D水平至少為30 ng/mL的女性，其子癇前期的發(fā)病率為2.25%，而在妊娠早期和晚期維生素D不足的孕婦，其子癇前期的發(fā)病率為11.92%[1]。因此，維生素D對于妊娠女性子癇前期的預(yù)防是一個重要因素，適量的維生素D可能減少妊娠女性子癇前期的發(fā)生。

2.3 維生素D與子宮內(nèi)膜異位癥（EMs） EMs是一種雌激素依賴的炎癥性疾病，表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜組織異位到宮腔外，與盆腔疼痛甚至不孕有關(guān)。EMs受免疫、激素、遺傳和環(huán)境等各方面因素的影響[21]。一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)納入了經(jīng)腹腔鏡診斷和治療的EMs患者，隨機(jī)給患者服用維生素D（50 000 IU/周，持續(xù)12周）或安慰劑，2組患者術(shù)后24周進(jìn)行視覺模擬評分法（VAS）對疼痛評分，比較疼痛程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對術(shù)后緩解痛經(jīng)和（或）盆腔痛無明顯效果[22]。而一項(xiàng)包括87例EMs患者和53例健康女性對照組的研究表明，EMs患者血清25（OH）D水平比對照組高[（24.9±14.8）ng/mL vs.（20.4±11.8）ng/mL][23]。有研究認(rèn)為維生素D參與子宮內(nèi)膜中VDR和1α-羥化酶的表達(dá)，從而在EMs中發(fā)揮作用[21]。VDR多態(tài)性被視為維生素D調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和EMs發(fā)病機(jī)制之間的潛在聯(lián)系，VDR失調(diào)會通過免疫應(yīng)答機(jī)制參與EMs的發(fā)病，其中DNA甲基化和抑制轉(zhuǎn)錄信號傳導(dǎo)是兩條主要途徑[24]。還有研究提出維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）的GC等位基因與EMs有關(guān)，EMs患者的VDBP濃度顯著高于正常女性，由于機(jī)體無法激活可以防御GC等位基因過度表達(dá)的巨噬細(xì)胞，從而更易發(fā)生EMs[25]。

2.4 維生素D與妊娠期糖尿?。℅DM）GDM定義為首次發(fā)生或首次在妊娠期間被識別的任何程度的葡萄糖耐受不良，是一種常見的妊娠期疾病。GDM的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增加，影響1%～25%的妊娠人群[26]。一項(xiàng)病例對照研究對54例GDM女性、39例糖耐量異常（IGT）妊娠女性和111例非GDM妊娠女性進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM和IGT組母體血清25（OH）D3濃度低于非GDM對照組，IGT和GDM女性維生素D缺乏率較高。妊娠期25（OH）D被CYP27B1羥基化為具有生物活性的1，25（OH）2D，CYP24A1將25（OH）D和1，25（OH）2D分解代謝為無活性代謝物。CYP24A1在胎盤中的活性升高，可能在GDM伴維生素D缺乏的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[27]。另外，維生素D對胰腺β細(xì)胞有直接作用，影響胰島素分泌[28]。維生素D通過與胰島β細(xì)胞的VDR和維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，增加胰島素敏感性并刺激胰島素受體表達(dá)，從而促進(jìn)胰島素的分泌。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)妊娠16周時，血清25（OH）D水平低于20 ng/mL的母親與25（OH）D水平大于30 ng/mL的母親相比GDM患病率增高[29]。維生素D的補(bǔ)充劑量和血清25（OH）D水平與妊娠期IR有關(guān)。每日服用2 000 IU維生素D對孕婦IR無明顯影響，每日服用4 000 IU維生素D則可降低IR。補(bǔ)充適當(dāng)?shù)木S生素D可能對妊娠期女性具有重要意義。

3 結(jié)語與展望

維生素D缺乏在一定程度上可能影響女性生殖功能，包括卵子受精過程、胚胎植入過程，也會對卵巢生理功能等女性生育力產(chǎn)生影響。同時維生素D缺乏也與女性生殖系統(tǒng)疾病有關(guān)。育齡女性適量補(bǔ)充維生素D可能有利于女性生殖健康并減少生殖疾病的發(fā)生。