非酒精性脂肪性肝病合并多囊卵巢綜合征相關(guān)研究進(jìn)展

唐穎悅 雷曉紅 李靜 茅益民

作者單位：200001 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科，上海市消化疾病研究所

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和多囊卵巢綜合征(PCOS)分別是代謝綜合征(MetS)累及肝臟、卵巢的表現(xiàn)，近年來(lái)NAFLD合并PCOS發(fā)病率不斷升高，“肝-卵巢軸”研究表明NAFLD與PCOS間存在相似的發(fā)病機(jī)制，臨床表現(xiàn)以及治療措施。本文主要綜述NAFLD合并PCOS流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制以及臨床管理治療。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是目前最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，盡管各地域報(bào)道不一，但整體上普通人群中的發(fā)病率約為25%。肥胖和2型糖尿病人群中的發(fā)病率更高，可達(dá)到75%[1]。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、NASH相關(guān)肝硬化，甚至與肝癌發(fā)生有關(guān)。

現(xiàn)有證據(jù)表明，除肝臟病變外，NAFLD常伴隨多種肝外并發(fā)癥，如與多種內(nèi)分泌代謝性疾病相關(guān)，其中包括多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)。作為生育期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌生殖系統(tǒng)疾病，PCOS的發(fā)病率約為9%～18%，以高雄激素血癥和慢性無(wú)排卵為主要特征，并伴有卵巢囊腫、多毛癥及凝血功能異常等表現(xiàn)。目前，NAFLD和PCOS分別被認(rèn)為是代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)累及肝臟、卵巢的表現(xiàn)。鑒于兩者相似的發(fā)病機(jī)制，專(zhuān)家由此提出“肝-卵巢軸”的概念。本文將綜述NAFLD合并PCOS的相關(guān)研究進(jìn)展。

一、NAFLD合并PCOS的流行病學(xué)

流行病學(xué)研究顯示，女性NAFLD確診患者中PCOS檢出率約為50%～70%，顯著高于非NAFLD的普通人群[2]。Brzozowska等研究發(fā)現(xiàn)，14例育齡期NAFLD女性PCOS檢出率為71%，其中9例出現(xiàn)高雄激素血癥，并伴有肝臟性激素結(jié)合球蛋白(steroid hormone binding globulin,SHBG)水平降低，7例出現(xiàn)游離睪酮和黃體生成素(luteotropic hormone,LH)水平升高[3]。 Vassilatou等人研究表明，超聲診斷為NAFLD的年輕女性患者中，PCOS檢出率為43.7%，顯著高于非NAFLD患者的23.1%[4]。

同樣，PCOS患者中NAFLD的發(fā)生率也顯著高于非PCOS患者。2018年英國(guó)初級(jí)保健數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，PCOS患者每年每萬(wàn)人NAFLD發(fā)生率為9.2，顯著高于正常人群的3.9[5]。2017年來(lái)自中國(guó)的橫斷面研究報(bào)道，中國(guó)PCOS患者中NAFLD檢出率(超聲診斷)為56.23%，顯著高于正常人群的38%[6]。2014年的薈萃分析總結(jié)了不同地域PCOS患者中NAFLD的發(fā)生率，其中，美國(guó)NAFLD發(fā)生率為55%，智利為41.5%，而巴西則高達(dá)73.3%；歐洲、亞太、美洲NAFLD發(fā)病率的危險(xiǎn)比值比分別為2、2.32、2.96，并認(rèn)為PCOS患者NAFLD的發(fā)生可能受遺傳、種族、飲食運(yùn)動(dòng)習(xí)慣以及NAFLD診斷方法等多因素影響[7]。

二、NAFLD合并PCOS的發(fā)病機(jī)制

(一)遺傳因素 就NAFLD而言，GWAS研究發(fā)現(xiàn)，PNPLA3基因I148M多態(tài)性與肝內(nèi)脂肪堆積有密切聯(lián)系，促進(jìn)疾病向NASH以及肝纖維化方向進(jìn)展。此外，也有研究提示GCKR rs780094基因與亞洲人群NAFLD發(fā)病有關(guān)[8]。事實(shí)上，目前報(bào)道的與NAFLD發(fā)生相關(guān)的基因有多種，而且一些基因與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)。就PCOS而言，已有薈萃分析顯示東亞地區(qū)女性FTO基因rs9939609位點(diǎn)與PCOS疾病密切相關(guān)。已有證據(jù)表明，在中國(guó)人群中至少有4個(gè)PCOS易感位點(diǎn)與歐洲人群相同，這說(shuō)明不同種族間存在相同的易感基因。然而，目前尚無(wú)導(dǎo)致NAFLD與PCOS發(fā)生的共同易感基因的相關(guān)報(bào)道，也缺乏NAFLD合并PCOS的相關(guān)GWAS研究，因此，目前并不清楚NAFLD合并PCOS的共同遺傳易感性。將來(lái)的研究可著重于NAFLD與PCOS間基因關(guān)聯(lián)及潛在作用價(jià)值，來(lái)了解兩者的共同遺傳易感因素。

(二)環(huán)境因素 多吃少動(dòng)的不良生活方式是肥胖和胰島素抵抗的主要原因。BMI超過(guò)25 kg/m2的人群，尤其出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪堆積時(shí)，胰島素抵抗、代謝以及生殖功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。肥胖人群的NAFLD發(fā)生率達(dá)到75%，過(guò)度肥胖將惡化機(jī)體代謝平衡并加快NAFLD進(jìn)程。與瘦型女性10%的發(fā)病率相比，肥胖女性PCOS發(fā)病率達(dá)到30%。腹型肥胖的PCOS患者更易并發(fā)NAFLD。有研究提示，BMI超過(guò)25 kg/m2是增加PCOS患者NAFLD發(fā)病率的獨(dú)立因素，肥胖、超重人群的NAFLD發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)比分別為6.98和3.37，這表明在PCOS人群中，BMI的增加會(huì)加重NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及脂肪肝嚴(yán)重程度[5]。

(三)宿主因素

1.胰島素抵抗

目前認(rèn)為，胰島素抵抗是NAFLD與PCOS的重要發(fā)病機(jī)制。薈萃分析顯示50%～90%的NAFLD合并PCOS患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象，PCOS合并NAFLD的發(fā)生與HOMA-IR升高成正相關(guān)。

胰島素抵抗通過(guò)增加游離脂肪酸肝內(nèi)運(yùn)輸造成肝內(nèi)脂肪堆積，并且阻斷線粒體脂肪酸氧化伴隨誘發(fā)壞死性炎癥，促進(jìn)疾病發(fā)展為NASH。同時(shí)，高胰島素血癥協(xié)同LH刺激卵泡膜細(xì)胞分泌睪酮和雄烯二酮，降低SHBG的合成從而加重PCOS患者體內(nèi)的高雄激素水平，而高雄激素反饋性促進(jìn)高炎癥水平以及PCOS患者的MetS發(fā)生發(fā)展，形成內(nèi)分泌代謝的惡性循環(huán)。有研究認(rèn)為，血糖異常是增加PCOS患者NAFLD發(fā)病的高危因素，其風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到2.56[5]。

此外，胰島素受體缺陷以及胰島素信號(hào)通路受損可能也參與NAFLD合并PCOS的發(fā)生，其中包括胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)。研究提示，IRS-1和IRS-2可影響糖脂代謝以及睪酮激素[9]。另外，有研究指出，參與調(diào)節(jié)胰島素的蛋白激酶B亞型(PKB/AKT2)基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病相關(guān)，其中包括等位基因位點(diǎn)rs3730051和rs8100018，抑制AKT2激活，可導(dǎo)致卵泡細(xì)胞異常生長(zhǎng)以及類(lèi)固醇分泌細(xì)胞數(shù)量增多，從而出現(xiàn)多囊卵巢和雄激素過(guò)多的典型表現(xiàn)；同時(shí)，作為肝臟AKT的主要亞型，AKT2可調(diào)節(jié)肝臟三磷酸磷脂酰肌醇信號(hào)通路造成脂質(zhì)堆積。因此，IRS-1和AKT可以合理解釋NAFLD合并PCOS的發(fā)生，而且，也有學(xué)者推測(cè)IRS-1和AKT可作為NASH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.高雄激素血癥

高雄激素血癥既是PCOS的主要臨床表現(xiàn)，在合并NAFLD時(shí)，也是加重肝臟病變的重要因素，雄激素水平升高介導(dǎo)脂肪細(xì)胞脂毒性是誘發(fā)肝損傷的因素之一。研究證明，雄激素下調(diào)脂肪和肝臟的低密度脂蛋白受體轉(zhuǎn)錄水平，增加體內(nèi)甘油磷脂和溶血磷脂水平，從而增加肝臟脂肪蓄積。有研究對(duì)雌性大鼠進(jìn)行胰島素聯(lián)合人絨毛促性腺激素長(zhǎng)期刺激構(gòu)建高雄激素水平模型，發(fā)現(xiàn)雄激素通過(guò)Pparα/β-Srebp1/2-Acc1軸誘導(dǎo)脂肪酸從頭合成和線粒體β-氧化的失衡，造成肝內(nèi)不同程度的脂肪變性。雄激素協(xié)同胰島素抵抗通過(guò)調(diào)節(jié)IRS-PI3K-Akt信號(hào)軸造成肝內(nèi)炎癥以及凋亡自噬[10]。另外，有研究證實(shí)雄激素可通過(guò)PKR/eIF2α/GADD153信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)各種外周細(xì)胞包括肝細(xì)胞有凋亡作用[11]。與單純NAFLD患者相比，PCOS伴有脂肪變患者血清凋亡標(biāo)記物M30水平顯著升高，提示PCOS患者高雄激素內(nèi)環(huán)境可能通過(guò)凋亡途徑促進(jìn)NASH的進(jìn)展。此外，發(fā)現(xiàn)瘦型PCOS患者體內(nèi)FAI升高與肝纖維化標(biāo)志FIB-4有密切聯(lián)系，這提示高雄激素血癥可能誘發(fā)肝纖維化的發(fā)展。

游離雄激素指數(shù)(free androgen index，F(xiàn)AI)與多項(xiàng)代謝標(biāo)志BMI、腰臀比以及肝酶成正相關(guān),PCOS患者肝酶水平升高與高雄激素血癥和多毛癥表現(xiàn)相關(guān)。PCOS患者肝脂含量增加和NAFLD發(fā)生與FAI成正相關(guān)，獨(dú)立于肥胖和HOMA-IR因素。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCOS合并高雄激素血癥時(shí)，NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)比值比為2.54。2018年一項(xiàng)PCOS隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，雄激素過(guò)多是增加NAFLD發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血睪酮水平超過(guò)3 nmol/L和SHBG水平低于30 nmol/L與NAFLD的發(fā)病率增加有關(guān)[5]。PCOS合并NAFLD患者接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)可改善其肝功能，證實(shí)雄激素對(duì)肝臟的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。

3.系統(tǒng)性亞臨床炎癥

MetS通常伴有多種炎癥因子水平的顯著增高，被認(rèn)為是系統(tǒng)性的亞臨床炎癥狀態(tài)，炎癥通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與MetS各組分的發(fā)生發(fā)展從而形成惡性循環(huán)。NAFLD以及PCOS患者普遍存在炎癥因子水平升高的情況，肥胖PCOS患者體內(nèi)高水平的促炎癥因子如hCRP、IL-6和IL-18可誘發(fā)NAFLD的發(fā)生，并且IL-6、IL-18表達(dá)水平隨肝損程度加重而增加[2]。NAFLD和PCOS患者體內(nèi)均可見(jiàn)TNF-α水平的上調(diào)，TNF-α激活下游信號(hào)并抑制抗炎癥因子脂聯(lián)素的表達(dá)和活性，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。NAFLD患者體內(nèi)的脂聯(lián)素水平普遍降低，與PPAR-α表達(dá)成正相關(guān)，而與NASH的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。PCOS患者體內(nèi)低水平脂聯(lián)素、高雄激素血癥以及胰島素抵抗三者密切相關(guān)，促進(jìn)MetS和NAFLD的發(fā)病。PCOS患者體內(nèi)肝細(xì)胞特異性分泌蛋白包括CRP和鐵蛋白水平升高可說(shuō)明肝內(nèi)存在炎癥和肝損傷。

三、臨床監(jiān)測(cè)和篩查

早期及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、篩查并及時(shí)診斷NAFLD合并PCOS是關(guān)鍵，在單純脂肪肝或脂肪性肝炎階段進(jìn)行相應(yīng)的治療可以緩解疾病進(jìn)展。有研究建議女性BMI超過(guò)25 kg/m2應(yīng)進(jìn)行NAFLD篩查，對(duì)于確診的育齡期女性NAFLD人群應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、篩查PCOS。同樣，對(duì)于已診斷為PCOS的育齡期女性也應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、篩查NAFLD，尤其是對(duì)于PCOS合并肝酶升高者、出現(xiàn)胰島素敏感性降低或高雄激素血癥者、合并Mets者，可通過(guò)定期檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和超聲進(jìn)行肝臟病變的篩查。由于尚缺乏相關(guān)證據(jù)，監(jiān)測(cè)的頻率目前并不清楚。

有研究認(rèn)為，預(yù)測(cè)PCOS患者發(fā)生NAFLD時(shí)，F(xiàn)AI和hsCRP聯(lián)合預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性優(yōu)于BMI，今后可納入大規(guī)模的人群樣本建立聯(lián)合預(yù)測(cè)的最佳界值點(diǎn)。此外，也有研究認(rèn)為，骨橋蛋白聯(lián)合FAI及高敏C-反應(yīng)蛋白可能成為PCOS患者NAFLD的預(yù)測(cè)新方法。

四、 NAFLD合并PCOS的臨床表現(xiàn)及肝內(nèi)外并發(fā)癥

NAFLD合并PCOS時(shí)，臨床上除了可呈現(xiàn)各自相應(yīng)的臨床表現(xiàn)外，相比單一疾病，肥胖更為嚴(yán)重，包括體質(zhì)量、腰圍、BMI、內(nèi)臟皮下脂肪厚度顯著更高；脂質(zhì)代謝紊亂更為嚴(yán)重，包括甘油三酯、膽固醇、LDL-C顯著更高、HDL-C水平更低；胰島素抵抗包括胰島素、HOMA-IR水平顯著更高。與正常人群或者單純NAFLD患者相比，NAFLD合并PCOS時(shí)，體內(nèi)激素水平包括總睪酮、游離睪酮、雄烯二酮、FAI明顯增高，SHBG水平明顯降低，該類(lèi)患者更易并發(fā)代謝綜合征及其組分。

(一)肝內(nèi)病變 多項(xiàng)研究表明，PCOS合并NAFLD患者肝臟組織學(xué)有較多的NASH以及纖維化表現(xiàn)，這提示肝臟病變進(jìn)展更為明顯。伴有PCOS的NAFLD患者更有可能發(fā)展為NAFLD更為嚴(yán)重的表型，包括NASH、進(jìn)展期肝纖維化以及肝硬化，這可能與患者體內(nèi)高炎癥因子、高凋亡因子和低脂聯(lián)素相關(guān)。

此外，PCOS合并NAFLD時(shí)，出現(xiàn)肝臟相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者發(fā)生炎性肝細(xì)胞腺瘤事件概率增加，而后者是誘發(fā)非肝硬化肝細(xì)胞癌的潛在因素。

(二)肝外并發(fā)癥 NAFLD本身具有諸多的肝外并發(fā)癥，胰島素抵抗作為NAFLD和PCOS兩者的關(guān)鍵病理生理機(jī)制，因此，NAFLD合并PCOS時(shí)，需警惕一些肝外并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增高。已有一些研究探討了NAFLD合并PCOS時(shí)心腦血管事件、2型糖尿病和睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)等肝外并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是，目前未見(jiàn)對(duì)腸道息肉腫瘤、腎臟、甲狀腺、骨質(zhì)疏松等方面的影響。

1)心腦血管事件

NAFLD和PCOS都是發(fā)生心腦血管事件的高危因素。盡管Dawson等發(fā)現(xiàn)，PCOS合并NAFLD患者與單純PCOS患者相比，心腦血管危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂、血管內(nèi)皮功能等并無(wú)明顯差異，并據(jù)此認(rèn)為NAFLD合并PCOS時(shí)并不加重患者心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[12]。但是，更多研究普遍認(rèn)為NAFLD合并PCOS時(shí)的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高，而且，作為NAFLD肝外首要并發(fā)癥，冠心病更應(yīng)值得重視。

2)2型糖尿病

Brzozowska等報(bào)道NAFLD合并PCOS患者發(fā)生2型糖尿病的比例約為30%[3]，Cerda等的研究也表明PCOS合并NAFLD時(shí)，出現(xiàn)IR者占63.4%，顯著高于單純PCOS女性的35.5%[13]。這些證據(jù)提示，NAFLD合并PCOS時(shí)，患者發(fā)生胰島素抵抗、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高，臨床需密切關(guān)注并監(jiān)測(cè)。

3)OSA

對(duì)PCOS患者而言，OSA可作為NAFLD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，危險(xiǎn)比值比達(dá)到7.63。多因素logstic回歸分析發(fā)現(xiàn)，平均睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index) ≥5 ev/h、BMI≥30 kg/m2、HOMA-IR≥2.7可作為NAFLD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，OSA更是NAFLD發(fā)生以及NAFLD發(fā)展更嚴(yán)重代謝模式的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，PCOS合并OSA患者更傾向發(fā)展為NAFLD，并進(jìn)展至更嚴(yán)重的代謝狀態(tài)。

(三)對(duì)妊娠的影響 2016年，瑞典的一項(xiàng)研究提示，NAFLD女性患妊娠糖尿病、先兆子癇、剖宮產(chǎn)、低出生體重兒和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，但研究未納入NAFLD合并PCOS組進(jìn)行對(duì)比研究[14]。有研究表明，PCOS患者外周炎癥標(biāo)志物的升高是獨(dú)立于超重和肥胖以外的表現(xiàn)，這對(duì)共存的NAFLD有一定放大作用，而且，妊娠期間將維持系統(tǒng)性的亞臨床炎癥狀態(tài)并且因懷孕情況而加劇，進(jìn)而可能增加出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

五、NAFLD合并PCOS的治療

(一)生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)對(duì)PCOS和NAFLD是關(guān)鍵治療方法。NAFLD/NASH的一線治療是限制患者卡路里攝入量和改善生活方式以有效減輕5%～10%以上的體重。經(jīng)生活方式干預(yù)有效減重后，PCOS患者的睪酮、空腹胰島素水平下降，而且，其生殖功能、多毛癥有顯著改善。也有研究提示，一定強(qiáng)度的鍛煉和有效減重后，可改善PCOS患者合并NASH的肝臟組織學(xué)，減輕肝內(nèi)脂肪變和炎癥。因此，目前普遍認(rèn)為有效減重是PCOS合并NAFLD的首要治療措施，尤其是對(duì)于超重和肥胖的患者。

(二)胰島素增敏劑 胰島素增敏劑通過(guò)降低胰島素水平改善高胰島素血癥和高雄激素血癥，包括二甲雙胍和噻唑烷二酮類(lèi)藥物(TZDs)。有研究對(duì)PCOS合并NAFLD女性患者進(jìn)行為期12個(gè)月的二甲雙胍治療，研究發(fā)現(xiàn)肝酶水平明顯降低，HOMA-IR、LH和FAI水平明顯下降，同時(shí)HDL、雌二醇和SHBG水平顯著上升。同時(shí)，二甲雙胍治療可有效降低NAFLD合并PCOS患者的代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。

TZDs類(lèi)包括吡格列酮和羅格列酮，通過(guò)參與調(diào)節(jié)代謝增加胰島素敏感性，刺激游離脂肪酸在脂肪組織的儲(chǔ)存減少肝臟脂肪堆積。吡格列酮可改善PCOS患者的胰島素抵抗和高雄激素血癥，并改善卵巢功能，認(rèn)為可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，TZDs類(lèi)藥物可導(dǎo)致體重增加和增加心臟毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，需關(guān)注其長(zhǎng)期治療的安全性，而且，在作出選擇前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

利拉魯肽治療6月后，盡管肥胖PCOS患者PIIINP水平可顯著降低，但由于樣本量較少，其對(duì)PCOS合并NAFLD的治療效果情況尚不明確。一項(xiàng)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中72例肥胖PCOS患者進(jìn)行利拉魯肽治療26周后，通過(guò)1HMR光譜以及MRI評(píng)估發(fā)現(xiàn)可明顯降低肝臟脂肪含量和內(nèi)臟脂肪組織，NAFLD患病率降低66%[16]。

(三)他汀類(lèi) 他汀類(lèi)藥物作為血漿膽固醇的調(diào)節(jié)劑常用于治療MetS。小型研究提示NAFLD患者他汀類(lèi)藥物治療可改善其肝酶，但組織學(xué)改善尚不明確。目前他汀類(lèi)僅用于治療NAFLD患者伴隨的血脂異常，以降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道提示，阿托伐他汀和辛伐他汀可改善PCOS患者的代謝，包括游離脂肪酸指數(shù),其中，辛伐他汀對(duì)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)表型影響較小但有中等有益效果[17]。

(四)抗氧化劑 PCOS患者服用Omega3脂肪酸，可有效降低肝臟脂肪含量、血壓以及甘油三酯水平，但對(duì)BMI、ALT、胰島素抵抗、CRP以及雄激素水平無(wú)明顯改善。進(jìn)一步分析，PCOS合并NAFLD時(shí)，Omega3治療后可降低肝臟脂肪、甘油三酯、空腹胰島素和HOMA-IR評(píng)分。也有初步研究提示Omega3聯(lián)合維生素E可有效降低患者的促炎癥因子水平[18]。

小型研究提示，32例肥胖PCOS患者進(jìn)行400 mg/d，α-硫辛酸為期12周治療后，可改善多項(xiàng)代謝指標(biāo)包括血糖、胰島素、HOMA指數(shù)、AST[19]。

(五)抗雄激素治療 有研究表明，PCOS患者服用含抗雄激素孕激素成分的避孕藥后可一定程度降低NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]，但尚需大樣本進(jìn)行驗(yàn)證并觀察對(duì)肝臟的影響。

(六)減重手術(shù) 有研究探討了減重手術(shù)的作用。PCOS患者接受Roux-en-Y胃旁路手術(shù)明顯改善肝酶水平[20]，但還需進(jìn)一步研究肝臟組織學(xué)改善情況及對(duì)遠(yuǎn)期的影響。

六、結(jié)語(yǔ)

肝-卵巢軸將NAFLD和PCOS兩者緊密地聯(lián)系在一起。流行病學(xué)研究提示NAFLD合并PCOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，建議臨床醫(yī)生應(yīng)早期篩查NAFLD以及PCOS的女性患者，尤其是合并肥胖、MetS或者IR的高危人群，采取合適措施防止肝內(nèi)及肝外并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。鑒于目前對(duì)于“肝-卵巢軸”的認(rèn)識(shí)尚有限，NAFLD合并PCOS發(fā)生發(fā)展中的雙向作用還有待更深入的研究和探索。