腎臟腫瘤的影像組學(xué)研究進展

于子洋 任克*

腎細胞癌（renal cell carcinoma,RCC）是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤[1]。臨床上對于低度惡性亞分型的RCC病人可以選擇腎臟部分切除或腫瘤剔除術(shù)[2]。隨著精準醫(yī)學(xué)概念的出現(xiàn)，對腎臟腫瘤準確分型分級，進而采取不同治療方案成為當今主流。影像組學(xué)概念是2012年荷蘭學(xué)者Lambin首次提出的，影像組學(xué)利用自動化高通量的特征提取算法，從高質(zhì)量、標準化的醫(yī)學(xué)影像中獲取肉眼無法觀察的疾病內(nèi)部特征及一系列量化病灶的相關(guān)參數(shù)，得到疾病個體差異，進而為腫瘤分型、臨床治療方案選擇和預(yù)后提供依據(jù)[[3-5]。本文旨在對影像組學(xué)在腎臟腫瘤中發(fā)展現(xiàn)狀和未來應(yīng)用于臨床的潛在優(yōu)勢做一綜述。

1 腎臟腫瘤的CT紋理分析

1.1 鑒別診斷 基于腫瘤組織內(nèi)的壞死、出血和囊變等都會引起圖像灰度的差異[6]，影像組學(xué)中最常用的紋理分析法是統(tǒng)計法，其基本原理就是利用圖像不同階層像素值的分布與像素之間相互關(guān)系，找出反映其中特征來代表紋理并且選擇不同的統(tǒng)計量，進而提取紋理圖像的統(tǒng)計特征[7-8]。Yu等[9]使用Matlab軟件對119例腎臟腫瘤病人進行紋理分析，包括46例透明細胞癌 （clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC）、41 例乳頭狀腎癌（papillary renal carcinoma，PRCC）、22 例嫌色細胞腎癌（chromophobe cell renal carcinoma,CCRC）、10例嗜酸性細胞腺瘤（renal oncocytoma，RO），共獲得 43個紋理特征，通過比較受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）發(fā)現(xiàn)其中偏態(tài)和峰度是鑒別ccRCC和RO最有效的指標，其AUC值分別為0.91和0.93；中位數(shù)是鑒別RO與PRCC以及RO與CCRC最有效的指標，其AUC值分別為0.99和0.92。在此基礎(chǔ)上，Yu等[9]還使用支持向量機（support vector machine，SVM）分類器對這119例病人進行機器學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)所構(gòu)建的學(xué)習(xí)模型可以將ccRCC和PRCC與其他亞型鑒別，AUC值分別為0.91和0.92。隨著機器學(xué)習(xí)研究不斷深入，還可以將數(shù)據(jù)分為學(xué)習(xí)組和測試組進而對所構(gòu)建的機器學(xué)習(xí)模型進行驗證。如Raman等[10]在TexRADLtd軟件中使用隨機森林分類器通過對20例的ccRCC、20例PRCC以及20例RO進行CT紋理特征分析，構(gòu)建出敏感度和特異度分別為89%、99%（RO），91%、99%（ccRCC） 和 100%、98%（PRCC）的機器學(xué)習(xí)模型。與Yu等研究不同在于，Raman等還對另外19個病例進行驗證，結(jié)果全部診斷正確，由此更證實了基于CT紋理分析而構(gòu)建的學(xué)習(xí)模型可以作為腎臟腫瘤診斷的一種新型輔助方法的可靠性。但以往研究中，興趣區(qū)（ROI）一般選取病變最大截面，缺乏代表性。而在三維層面勾畫ROI能夠更好地代表腫瘤整體特征。李等[11]使用FireVoxel軟件立體選取79例腎癌和16例乏脂肪性血管平滑肌脂肪瘤的CT紋理特征，認為標準差、熵、不均勻度是鑒別這2種疾病的有效指標，其中熵的敏感度和準確度最高（84.8%和82.1%），標準差和不均勻度的特異度最高（均為81.2%），同時發(fā)現(xiàn)多參數(shù)聯(lián)合鑒別兩者的效能中，3個指標聯(lián)合的敏感度最高（87.5%）；標準差聯(lián)合熵的特異度和準確度均高（81.0%和80.0%）。該實驗表明部分紋理參數(shù)（標準差、熵、不均勻度）可以用于判斷腫瘤良惡性進而為臨床術(shù)前評價腎臟腫瘤的良惡性提供重要依據(jù)，對臨床的治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。對于一些直徑＜4 cm肉眼很難區(qū)分良惡性的腎臟腫瘤，F(xiàn)eng等[12]在CT Kinetics軟件中使用SVM分類器對17例血管平滑肌脂肪瘤和41例ccRCC的病人的CT影像進行紋理特征提取，采用AUC分析證實，獲得的43個特征參數(shù)中有11個參數(shù)對于直徑＜4 cm的腎臟腫瘤的良惡性鑒別診斷有非常高的準確度、敏感度和特異度（分別是93.9%、87.8%、100%）。雖然Yu等[9]實驗中也使用SVM分類器，但Feng等[12]實驗創(chuàng)新之處在于考慮到兩組疾病數(shù)量不同造成的偏倚，在SVM分類器基礎(chǔ)上結(jié)合SMOTE分類器，既保證所得模型準確度、敏感度和特異度不變，又避免了樣本數(shù)量的偏倚。上述研究通過CT影像的紋理特征實現(xiàn)腎臟腫瘤良惡性以及腎癌分型的有效鑒別，實現(xiàn)術(shù)前對腎臟腫瘤生物學(xué)行為進行評估。

1.2 療效及預(yù)后評價 通過分析紋理參數(shù)還可以將生物學(xué)行為較差、病理分化程度低的腫瘤篩選出來。Schieda等[13]使用SMV分類器對20例腎臟癌肉瘤和25例腎癌病人進行CT紋理特征分析，構(gòu)建出Logistics模型發(fā)現(xiàn)癌肉瘤灰度共生矩陣和游程共生矩陣兩者參數(shù)不均勻性的值高于腎癌病人，且只有在這2個參數(shù)的AUC值高于0.5（分別為0.73和0.72）時可以把惡性程度高、預(yù)后可能差的腎癌病人篩選出來，進行針對性治療。而對于發(fā)生肉瘤樣變的腎癌病人，Tian等[14]使用TexRAD軟件分別對肉瘤組織治療2周和8周前后的CT影像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)治療2周后正像素的平均值（MPP）和血流量（BF）分別較2周前降低10.42%和20.08%，而腫瘤大小和密度變化不明顯；治療8周后，MPP、BF和密度分別較8周前下降29.2%、53.2%和30.41%，而大小無明顯變化；治療8周后MPP的百分比變化與手術(shù)標本中腫瘤壞死程度呈顯著正相關(guān)，而大小、密度、BF與腫瘤壞死程度無明顯相關(guān)性，故Tian認為影像組學(xué)紋理參數(shù)MPP的減低可以作為評價預(yù)后良好的指標。Goh等[15]使用TexRAD軟件分析39例經(jīng)過2個周期TKI治療前后RCC病人的87處轉(zhuǎn)移的紋理參數(shù)特征，發(fā)現(xiàn)2個周期TKI治療后轉(zhuǎn)移灶的熵值減少3%~45%、一致性參數(shù)提高5%~21%，因此認為CT紋理參數(shù)可以作為轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療效果的預(yù)測性影像診斷指標。上述2個實驗的紋理參數(shù)均是選取可以代表腫瘤內(nèi)部均質(zhì)性的指標，由此可見近些年的研究已經(jīng)從單純診斷疾病轉(zhuǎn)向預(yù)測疾病治療效果的方向。未來基于腎臟CT的影像組學(xué)研究可以為早期腫瘤治療提供反應(yīng)性指標，進一步幫助合理制訂個體化治療方案。

2 腎臟腫瘤的MR紋理分析

2.1 鑒別診斷 除了腎臟CT的影像組學(xué)外，近年也出現(xiàn)基于MR影像的紋理分析。由于MR序列較多、信號復(fù)雜，所以如何選擇序列進行紋理分析成為焦點問題。Juntu等[16]使用SVM分類器對86例良性和49例惡性軟組織腫瘤病人的MRI影像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)基于T1WI的紋理分析對軟組織腫物的良惡性鑒別的AUC值（0.93）高于肉眼診斷的AUC值（0.90），這一觀點符合早期對于MR的影像組學(xué)的探索結(jié)論，即T1WI像中腫瘤區(qū)域的信號同質(zhì)性或異質(zhì)性可以通過紋理分析算法進行量化[17]。但基于MR影像的影像組學(xué)在鑒別不同亞型腎臟腫瘤中的報道較少，尚處在初級階段。隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，基于T2WI影像和功能MR影像的影像組學(xué)逐漸成為研究熱點[18]。近來有研究者[19]針對MR平掃序列進行全病灶紋理分析，實驗中使用Omni-Kinetics V 2.0軟件對51例ccRCC、24例CCRC和17例PRCC病灶的T2WI抑脂序列進行紋理分析，提取并比較均勻度、能量和熵這3個參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ccRCC的均勻度和能量均顯著低于CCRC和PRCC，熵值顯著高于CCRC和PRCC，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果可能與ccRCC的異質(zhì)性高于非ccRCC有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)在ccRCC與非ccRCC診斷中，上述3個參數(shù)聯(lián)合分析的AUC值高于單一參數(shù)的。近年來除了對MR平掃影像的研究，Hoang等[20]還使用隨機森林構(gòu)建3種分類器分別對 90例ccRCC、22例PRCC和30例RO病人的MRI增強影像進行紋理分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參數(shù)中第90百分位數(shù)、方差、峰度、熵和偏斜是預(yù)測腎臟腫瘤分型中最重要的指標。其中ccRCC與PRCC及ccRCC與RO的AUC值分別為0.779和0.793，而PRCC與RO的AUC值為0.779，研究表明基于增強MR影像的紋理分析對＜4 cm的腎臟腫瘤分型有較好的鑒別診斷能力。

隨著計算機技術(shù)的成熟，腎臟腫瘤MR影像組學(xué)的研究由單純平掃發(fā)展到增強序列，雖然不同實驗者選擇的分類器不同，但初步研究結(jié)果已提示了基于MR的紋理分析在腎癌分型中具有較高的鑒別診斷價值[21]。Doshi等[22]進一步將腎圖、ADC圖與MR影像聯(lián)合使用紋理分析方法對同一腎癌亞型進行病理分級。他們應(yīng)用Firevoxel處理軟件在三維層面分別勾畫21例Ⅰ型PRCC和17例Ⅱ型PRCC病人的T2WI、ADC圖和腎圖相位增強MR影像的腫瘤ROI，聯(lián)合協(xié)變量偏態(tài)、峰度和熵構(gòu)建的Logistics模型鑒別兩種病理分級的AUC值為0.859。與以往研究不同之處在于該研究不但聯(lián)合多種檢查方式而且構(gòu)建了Logistics模型。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)熵值、邊緣模糊效應(yīng)和異質(zhì)性增強是判斷PRCC分型的獨立因素。但邊緣模糊效應(yīng)的預(yù)測性與Egbert等[23]研究結(jié)果不同。造成這種差異的可能原因是Doshi等所納入的Ⅱ型PRCC較少，故模型穩(wěn)定性欠佳，且MRI的空間分辨率較低，使得細微區(qū)域的邊緣模糊效應(yīng)難以顯示。

2.2 預(yù)后評價 基于MR影像的紋理分析處理不僅可以鑒別腫瘤分型，還可以判斷腫瘤潛在的轉(zhuǎn)移部位。白等[24]回顧分析了25例ccRCC術(shù)后單一部位轉(zhuǎn)移病人的T2WI紋理特征，發(fā)現(xiàn)有和無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的2組之間的紋理參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異；而肺轉(zhuǎn)移與非肺轉(zhuǎn)移組之間病灶參數(shù)中表面積的AUC值最大為0.881；骨轉(zhuǎn)移與非骨轉(zhuǎn)移組之間的灰度不均勻性的AUC值最大為0.875，故認為影像組學(xué)參數(shù)特征可以用于預(yù)測ccRCC原發(fā)灶發(fā)生的肺及骨轉(zhuǎn)移的可能性?；贛R影像的影像組學(xué)研究可作為一種腎癌分型及預(yù)測ccRCC轉(zhuǎn)移部位的有效診斷方法，進而對腎癌病人預(yù)后進行預(yù)測，最終達到精準醫(yī)療的理念。

3 腎臟腫瘤的影像組學(xué)發(fā)展趨勢

影像組學(xué)不僅可以通過紋理分析得到的高通量紋理參數(shù)特征診斷疾病，同時還可以建立模型進行機器學(xué)習(xí)。Moons等[25]認為現(xiàn)階段關(guān)于預(yù)測模型報道還不夠完善，主要體現(xiàn)在評價模型的參數(shù)不夠具體。針對這類問題，Lambin等[26]提出了由16個參數(shù)構(gòu)成的對模型進行打分的影像組學(xué)評分系統(tǒng)（radiomics quality score，RQS）。隨著 RQS 的不斷發(fā)展和標準化，在未來影像工作中可以參考RQS所選取的參數(shù)來不斷完善模型的評價系統(tǒng)。此外，現(xiàn)階段影像組學(xué)還存在樣本量小的問題。目前影像組學(xué)的研究多是集中在一個機構(gòu)單位，而分類器的學(xué)習(xí)需要大量的數(shù)據(jù)。而對于多中心的樣本結(jié)合使用的想法，目前還存在著圖像標準不統(tǒng)一的問題。針對此類問題，美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute,NCI）組織的定量成像網(wǎng)絡(luò)（Quantitative Imaging Network,QIN）采用簽訂多種協(xié)議以及創(chuàng)建新的圖像分析算法，同時利用開放性研究數(shù)據(jù)庫（The Cancer Imaging Archive,TCIA）的信息資源，制定了解決圖像數(shù)據(jù)共享的策略。QIN旨在統(tǒng)一的標準下聯(lián)合多個中心的影像信息[27]，類似的機構(gòu)還有定量生物標志物聯(lián)盟（Quantitative Imaging Biomarker Alliance）[28]。雖然目前對于圖像數(shù)據(jù)的標準沒有相關(guān)指南，但隨著影像組學(xué)的發(fā)展，相關(guān)協(xié)議和標準也會隨之完善。

目前對于腎臟腫瘤的影像組學(xué)研究還處在初級階段，在圖像獲取、重建，軟件的選擇和后期分類器算法以及統(tǒng)計處理等方面仍需優(yōu)化，尤其是對圖像質(zhì)量的標準化處理以及樣本量要求上仍需要相關(guān)指南規(guī)范。但是，隨著數(shù)據(jù)庫樣本量的逐漸完善、計算機技術(shù)的不斷發(fā)展以及更加精準的數(shù)學(xué)模型的建立，影像組學(xué)可以進一步提高腎臟良惡性腫瘤鑒別以及不同腎癌亞型診斷的準確性，進而為臨床治療方案的制定提供幫助并且評估預(yù)后，從而實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)的醫(yī)療理念。

4 小結(jié)

總之，影像組學(xué)在腎臟腫瘤中的應(yīng)用包括鑒別腫瘤良惡性、對惡性腫瘤分型、分級以及預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后及可能潛在轉(zhuǎn)移部位等。傳統(tǒng)影像診斷會受到影像醫(yī)師經(jīng)驗以及主觀因素的影響。基于傳統(tǒng)CT或MR影像的影像組學(xué)，不但能提高診斷準確率，還能提供肉眼無法觀察的疾病內(nèi)部特征及一系列量化病灶異質(zhì)性的相關(guān)參數(shù)，得到疾病個體差異，進而為腫瘤分型、臨床治療方案選擇和預(yù)后提供依據(jù)[29]，因此影像組學(xué)在腎臟腫瘤的應(yīng)用具有廣闊的前景。此外，通過影像組學(xué)挖掘影像中潛在的信息，與遺傳、基因等學(xué)科的聯(lián)系也會是未來發(fā)展的方向[30]。