99Tcm硫膠體-SPECT骨髓顯像對(duì)局部晚期宮頸癌同步放化療中血液性毒性的預(yù)測(cè)

楊琦 汪善兵 劉佳培 汪建強(qiáng) 雷開鍵 賈鈺銘 徐艷

宮頸癌是女性的第四大腫瘤，每年全球?qū)m頸癌新發(fā)病人約57萬例，死亡人數(shù)31萬人，是女性癌癥死亡的首要原因[1-2]。同步放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但是，同步放化療會(huì)明顯增加病人血液性毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如2級(jí)及以上白細(xì)胞減少的發(fā)生率為60%~90%[3-4]。血液性毒性反應(yīng)的發(fā)生，使病人可耐受的放化療強(qiáng)度減低，最終導(dǎo)致生存率下降[5]。

成人活性骨髓約一半位于骨盆和腰骶椎，均在宮頸癌的放射治療范圍內(nèi)，放射治療也會(huì)危及小腸、直腸、膀胱、股骨頭、腎等器官，因此需要在放射治療效果和骨髓與器官保護(hù)之間進(jìn)行利弊權(quán)衡。研究表明將髂骨、腰骶椎和低位骨盆（包括股骨頭）作為整體進(jìn)行防護(hù)，可減少宮頸癌放療病人血液性毒性的發(fā)生[6]。但是由于無法區(qū)分骨髓有無功能，往往防護(hù)體積不當(dāng)，從而潛在影響了放療靶區(qū)的覆蓋及對(duì)受危及器官的保護(hù)，因此限制了該技術(shù)在臨床中的應(yīng)用[7]。18F-FDG-PET顯像可以很好地區(qū)分活性紅骨髓和無活性黃骨髓。Khullar等[8]利用18F-FDGPET先勾劃出骨胳（L4椎體至骶骨、骨盆及雙側(cè)股骨頭）輪廓，并定義為總骨髓 （total bone marrow，TBM），然后將該范圍內(nèi)大于或等于全身平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值的區(qū)域定義為活性骨髓 （active bone marrow，ABM），他們發(fā)現(xiàn)ABM體積能夠很好地預(yù)測(cè)血液性毒性的發(fā)生（AUC=0.800，P=0.002）。還有研究[9]表明18F-FDG-PET定義的ABM體積是盆腔腫瘤同步放化療過程中發(fā)生≥3級(jí)血液性毒性的有效預(yù)測(cè)因子。近年來采用18F-FDG-PET定義ABM的研究明顯增多。18F-FDG-PET具有定量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，但是其對(duì)設(shè)備要求及工作人員技術(shù)要求較高，且費(fèi)用高，限制了在我國大規(guī)模應(yīng)用。本研究利用99Tcm硫膠體SPECT對(duì)盆腔區(qū)域的活性骨髓進(jìn)行顯像，探討活性骨髓對(duì)于局部宮頸癌病人同步放化療過程中血液性毒性發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2017年1月—2018年2月期間在宜賓市第二人民醫(yī)院接受含順鉑方案的根治性同步放化療的局部晚期宮頸癌病人24例（鱗狀細(xì)胞癌23例，腺癌1例），年齡18~70歲，平均（47.1±7.93）歲。 其中ⅠB2期 1 例，ⅡA2期 3 例，ⅡB期14例，Ⅲ期6例（ⅢA期4例，ⅢB期2例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為宮頸癌，根據(jù)國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)盟 （international federation of gynecology and obstetrics,FIGO）分期為ⅠB2、ⅡA2、ⅡB、Ⅲ、ⅣA期。②東部腫瘤協(xié)作組 （eastern cooperative oncology group，ECOG）體力狀況評(píng)分為0~1分。③預(yù)計(jì)生存期＞12周。④器官功能水平符合下列要求。外周血：白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥4×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥2×109/L，血紅蛋白≥110 g/L，血小板≥100×109/L（如果出血導(dǎo)致，可以輸血治療后入組）。肝臟：膽紅素≤2倍正常值上限，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常值上限，血清肌酐清除率≥正常值范圍的80%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前或既往接受過全身化療或盆腔放療者。②有任何明確可引起外周血細(xì)胞異常疾病的病人。③有活動(dòng)性感染性疾病者。④有精神疾病病史者及意識(shí)障礙者。⑤依從性不佳或溝通困難者。所有病人均簽署知情同意書。本研究獲得宜賓市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè) （注冊(cè)號(hào)：ChiCTRIOR-16010214）。

1.2 骨髓顯像及活性骨髓的認(rèn)定 采用美國GE Infinia Hawkeye 4型SPECT/CT進(jìn)行骨髓顯像。病人取仰臥位，全身采集模式，自頭向足方向掃描，速度10 cm/min，矩陣 128×128，窗寬 20%，能峰 140 keV。以99Tcm硫膠體為顯像劑，注射劑量為0.2 mCi/kg體質(zhì)量，于肘靜脈注射后30 min行全身前后位顯像。TBM定義為L4椎體以下的腰椎、骶骨、尾骨、骨盆骨及股骨頭近端；ABM定義為TBM區(qū)域內(nèi)的核素?cái)z取值高于或等于全身平均核素?cái)z取值的區(qū)域。采用Focal4.64.02版[醫(yī)科達(dá)（英國）醫(yī)療器械有限公司]軟件進(jìn)行靶區(qū)勾畫，并計(jì)算TBM和ABM的體積。

1.3 血液性毒性的分級(jí) 應(yīng)用常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteriafor adverse events v4.0，CTCAE v4）對(duì)治療過程中發(fā)生的血液性毒性進(jìn)行分級(jí)，血液性毒性：1級(jí)：3.0×109/L≤白細(xì)胞＜低限，1.5×109/L≤中性粒細(xì)胞＜低限，100 g/L≤血紅蛋白＜低限，75×109/L≤血小板＜低限；2 級(jí)：2.0×109/L≤白細(xì)胞＜3.0×109/L，1.0×109/L≤中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L，80 g/L≤血紅蛋白＜100 g/L，50×109/L≤血小板＜75×109/L；3 級(jí)：1.0×109/L≤白細(xì)胞＜2.0×109/L，0.5×109/L≤中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L，65 g/L≤血紅蛋白＜80 g/L，10×109/L≤血小板＜50×109/L；4 級(jí)：白細(xì)胞＜1.0×109/L，中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L，血紅蛋白＜65 g/L，血小板＜10×109/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料用例表示。采用受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)TBM體積和ABM體積對(duì)≥3級(jí)血液性毒性發(fā)生的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放射劑量及血液性毒性發(fā)生情況 納入病人盆腔的平均外照射劑量為（45±7）Gy，每例病人均接受5次腔內(nèi)照射，單次劑量6 Gy，總照射劑量30 Gy。共11例（45.83%）病人發(fā)生≥3級(jí)血液性毒性反應(yīng)（9例發(fā)生≥3級(jí)的白細(xì)胞減少，2例發(fā)生3級(jí)血小板減少）。

2.2 ABM體積及分布 所納入病人的ABM體積為（415.97±216.84）mL，多分布在腰椎、骶骨和恥骨（圖1）。全身ABM主要分布于軀干骨及四肢骨近端骨髓1/3處。

圖1 宮頸癌病人，63歲。

2.3 ROC曲線分析 ABM體積的AUC=0.751，截?cái)嘀禐?447 mL時(shí)，P=0.04，特異度為91.2%，敏感度為83.6%，能夠很好地預(yù)測(cè)血液性毒性的發(fā)生。ABM平均受照射劑量、TBM體積和平均受照射劑量均無法預(yù)測(cè)血液性毒性的發(fā)生（均P＞0.05，詳見表 1、圖 2）。ABM 體積＜447mL 者有 10例（10/10，100%），均發(fā)生≥3級(jí)血液性毒性；ABM體積＞447 mL者共 14例，僅 1例（1/14，7.15%）發(fā)生≥3級(jí)血液性毒性。

圖2 骨髓體積及受照劑量預(yù)測(cè)≥3級(jí)血液性毒性發(fā)生的ROC曲線

表1 不同指標(biāo)的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

同步放化療提高了局部晚期宮頸癌的生存時(shí)間，但同時(shí)也增加了血液性毒性的發(fā)生率[3-4]。多篇meta分析研究表明，同步放化療相對(duì)于單獨(dú)放療具有更好的療效，即可明顯減少腫瘤的局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，進(jìn)而提高宮頸癌各期病人的生存率[3，10-11]；然而，Green 等[3]的研究表明同步放化療會(huì)同時(shí)增加Ⅰ、Ⅱ期病人3～4級(jí)血液性毒性反應(yīng)（比值比為1.49～8.60）。Sun等[12]研究表明，血液性毒性的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致化療給予不及時(shí)或者化療中斷，從而導(dǎo)致疾病控制和生存獲益較差。有研究[13]表明，與單純順鉑聯(lián)合盆腔放療治療局部晚期宮頸癌相比，吉西他濱+順鉑可以獲得更好的生存期，但≥3級(jí)血液性毒性發(fā)生率較高（71.9%），也由此會(huì)導(dǎo)致化療的中斷。本研究中，同步放化療≥3級(jí)血液性毒性的發(fā)生率為45.83%，導(dǎo)致12.5%（3/24）的病人未能完成全部化療。因此，如果能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)病人血液性毒性的發(fā)生，提前采取有效措施減少同步放化療引起的ABM損傷，預(yù)防和減少血液性毒性的發(fā)生，可以提高病人對(duì)該治療方案的耐受，保證足夠的治療周期，從而提高其生存率。

近年有研究[7]表明，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可以減少骨髓的受照射劑量，從而減少≥3級(jí)血液性毒性的發(fā)生。骨髓的受照體積V40（40 Gy等劑量照射線包括的體積）＜37%或TBM平均照射劑量＜34.2 Gy，病人的血液性毒性明顯減少[14]。但基于CT引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)適形放射治療 （intensity-modulated radiation therapy,IMRT）因無法區(qū)別有活性的紅骨髓和無活性的黃骨髓，因此會(huì)潛在影響PTV的覆蓋或增加其他正常組織的照射劑量，限制了該技術(shù)的應(yīng)用[7]。

基于有活性的紅骨髓中的單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞共同組成的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)能夠有效攝取99Tcm硫膠體，而無活性的黃骨髓則無法攝取99Tcm硫膠體。因此，99Tcm硫膠體-SPECT顯示的ABM也能很好地反映骨髓活性。盡管SPECT/CT在定量評(píng)估準(zhǔn)確性方面不如PET/CT，但是99Tcm硫膠體核素顯像設(shè)備、放射性藥物及人員技術(shù)均容易獲得、易于廣泛開展，在臨床應(yīng)用和普及上具有廣闊前景。

正常成年人活性紅骨髓主要分布在顱骨、脊柱骨和四肢骨近端，本研究中的ABM主要分布在腰椎、骶骨和恥骨。黃等[15]研究發(fā)現(xiàn)基于SPECT-IMRT定義的ABM相比傳統(tǒng)骨髓劑量保護(hù)的調(diào)強(qiáng)放療（BMS-IMRT），能進(jìn)一步降低高劑量輻射的劑量體積（V30、V40和V45），但其研究的重點(diǎn)是劑量學(xué)特點(diǎn)，并沒有研究與血液性毒性發(fā)生的關(guān)系。而本研究的重點(diǎn)是通過SPECT定義的ABM體積的大小來預(yù)測(cè)宮頸癌病人同步放化療過程中急性血液性毒性發(fā)生。

本研究中，采用99Tcm硫膠體-SPECT進(jìn)行ABM體積勾劃能夠很好地預(yù)測(cè)宮頸癌病人同步放化療中≥3級(jí)急性血液性毒性的發(fā)生，且當(dāng)ABM體積＜447 mL時(shí)，發(fā)生≥3級(jí)血液性毒性的特異度和敏感度分別為91.2%和83.6%（P=0.04），可用于預(yù)測(cè)病人會(huì)發(fā)生≥3級(jí)血液性毒性；而TBM體積不能預(yù)測(cè)血液性毒性的發(fā)生。究其原因，只要活性骨髓有足夠的功能體積，就能避免不出現(xiàn)血液性毒性。本研究定義的活性骨髓能夠更好地反映骨髓的功能，從而能預(yù)測(cè)急性血液性毒性的發(fā)生，而TBM中有很多無功能的體積，從而影響TBM體積對(duì)急性血液性毒性的預(yù)測(cè)。

因本研究未涉及SPECT-IMRT和傳統(tǒng)IMRT相關(guān)臟器劑量學(xué)差異研究，且樣本量較小，因此有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。