肥胖抑制素與心血管疾病

肥胖抑制素(obestatin)是血液循環(huán)中的一種活性多肽，其于2005年被發(fā)現(xiàn)[1]，因與ghrelin來源于同一基因，也有學者將其稱為ghrelin相關肽。研究發(fā)現(xiàn)ghrelin/obestatin的功能廣泛，幾乎覆蓋全身各系統(tǒng)，如神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等，表現(xiàn)出多重生物學作用，并與多種疾病的發(fā)展和預后相關。本文重點介紹obestatin的生物學特性及其在心血管疾病方面的研究進展。

1 obestatin的結構及其分布

1.1 obestatin的結構

obestatin分子由23個氨基酸組成，具有酰胺化和非酰胺化兩種形式，其中酰胺化形式的C末端甘氨酸殘基帶有?；揎椈鶊F。人和嚙齒類動物的obestatin有高度的同源性。使用磁共振成像和光譜分析人源和小鼠源obestatin，發(fā)現(xiàn)盡管二者的序列不完全相同，但都含有α-螺旋二級結構[2]。

1.2 obestatin在體內的分布與轉運

obestatin在胃中的含量最為豐富，尤其在粘膜腺基部細胞。將大鼠胃切除后，血漿obestatin水平降低50%～80%[3]。obestatin在垂體、下丘腦、胃腸道中廣泛表達，在脾臟、胰腺、腎臟、乳腺、乳汁中也有一定表達[4-6]。

隨著生理狀態(tài)改變，血漿obestatin水平會出現(xiàn)差異。在肥胖兒童血漿中，obestatin水平降低[7]；在妊娠婦女血漿中，隨著孕期延長，obestatin水平逐漸增高，孕晚期達到高峰[8]。

Pan等[9]靜脈注射I125-obestatin至小鼠體內，10 min后放射性obestatin約占最初I125-obestatin總量的14%，20 min后幾乎被完全代謝。該研究還提示酰胺化的obestatin能夠通過血腦屏障，但降解迅速；obestatin可能通過傳入神經到達腦干的食欲和口渴中樞。Samson等[10]則認為obestatin通過與腦室周圍器官上的受體結合而發(fā)揮作用，從而影響飲水和進食。

1.3 obestatin在循環(huán)中的穩(wěn)定性

obestatin一旦進入循環(huán)，可被血液、肝臟和腎臟中的多種蛋白酶(如氨基肽酶和脯氨?；鶅入拿?快速降解。obestatin在小鼠血漿中的半衰期為42.2 min，肝臟為12.6 min，腎臟為138 min。Agnew等[11]發(fā)現(xiàn)可通過在obestatin N-末端添加聚乙二醇基團使其半衰期增加3倍以上。嚙齒類動物循環(huán)中obestatin的生理水平為1.34 ～ 2 560 pg/mL，人類為8.4 ～ 22 057 pg/mL。文獻報道的這些數(shù)據(jù)跨度較大，考慮是因為采用的檢測方法不同[12]。

2 obestatin的受體

最初學者們普遍認為G蛋白偶聯(lián)受體39(GPR39)是obestatin的受體。給大鼠注射I125-obestatin后，在大鼠的垂體、下丘腦、胃腸道中可發(fā)現(xiàn)I125-obestatin，而 GPR39也廣泛分布于這些組織。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，I125-obestatin 可與重組后的GPR39結合并形成復合物[1,13]。GPR39基因缺乏小鼠與野生型相比，胃排空速度明顯加快，提示obestatin可能通過GPR39發(fā)揮作用[14]。obestatin通過原癌基因c-fos和細胞外信號調節(jié)激酶1/2(ERK1/2)上調大鼠脂肪細胞和小鼠白色脂肪組織中GPR39的表達[15]。但目前關于GPR39是否為obestatin的受體還存在爭議。Holst等[16]研究發(fā)現(xiàn)鋅離子也可以刺激轉染于美洲綠猴腎細胞的GPR39，引起細胞內三磷酸肌醇轉化和環(huán)腺苷酸生成增加。GPR39基因缺乏小鼠與野生型小鼠在代謝方面相似，對obestatin有相似的代謝反應，提示 GPR39并不是obestatin的天然受體[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)obestatin的受體可能是胰高血糖素樣肽受體(GLP-1R)，obestatin可與GLP-1R結合，上調GLP-1R的表達，對β細胞的保護作用可以被GLP-1R拮抗劑阻斷[18]。但目前尚沒有足夠的證據(jù)來證實這一結論。

3 obestatin與心血管疾病

3.1 高血壓

循環(huán)中的obestatin在調節(jié)血壓方面有一定作用。Agnew等[20]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，對主動脈和腸系膜上動脈，obestatin可以通過腺苷酸環(huán)化酶連接G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)途徑誘導一氧化氮依賴的血管舒張。

一項臨床研究顯示，血壓輕度至中度升高患者外周血中obestatin水平低于血壓正常者，提示外周血obestatin水平可能與血壓水平呈負相關[19]。在胰島素抵抗患者中也得到相同結論，血漿obestatin水平與收縮壓呈負相關[21]。靜脈給予健康受試者obestatin后，其前臂血流量顯著上升，提示obestatin可調節(jié)血管舒張，其機制可能是通過一氧化氮途徑，同時抑制由內皮素-1介導的血管收縮反應[22]。

3.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)

除作用于血管外，obestatin對心臟也有著直接和間接的作用。有研究顯示obestatin可特異性結合小鼠心房肌細胞株HL-1上的GPR39[23]。大鼠心室肌和心房肌組織上也存在高親和力的obestatin特異性結合位點[24]。

有關大鼠心肌缺血再灌注方面的研究提示，obestatin可以通過激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)、蛋白激酶C-ε(PKC-ε)、蛋白激酶C-δ(PKC-δ)和ERK1/2通道，減少心肌梗死面積并改善心臟收縮功能障礙，從而減輕心肌損傷，這提示obstatin可對缺血再灌注的心肌細胞起保護作用[24]。在青蛙離體心臟中局部給予obestatin，也觀察到正性肌力作用[25]。體內和體外實驗發(fā)現(xiàn)，obestatin能抑制乳酸脫氫酶表達，降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、細胞間黏附分子-1和誘導型一氧化氮合酶等炎性因子和細胞毒性因子的mRNA水平，下調半胱氨酸蛋白酶-3和凋亡調控基因Bax的表達，上調凋亡調控基因Bcl-2的表達，從而減少心肌細胞凋亡，保護心肌細胞免受缺血再灌注的損傷[26]。

Kellokoski等[27]在對人臍靜脈內皮細胞株EA.hy926的研究中發(fā)現(xiàn)，obestatin可以通過降低腫瘤壞死因子-α水平，誘導血管細胞黏附分子-1表達，從而發(fā)揮直接抗炎作用；該研究還發(fā)現(xiàn)obestatin能促進氧化型低密度脂蛋白與小鼠腹腔巨噬細胞結合，提示其參與早期的動脈粥樣硬化斑塊形成。

3.3 慢性心力衰竭

在針對慢性心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，重度心力衰竭及伴有惡液質的患者循環(huán)中 obestatin 水平明顯升高，回歸分析提示obestatin水平與心力衰竭及惡液質相關，且與肌酐水平呈正相關[28]。

在對心腎綜合征患者進行的研究顯示，與不合并腎功能不全的心力衰竭患者相比，心腎綜合征患者循環(huán)中obestatin 水平升高更為明顯，心腎綜合征患者空腹血漿obestatin和血管加壓素水平明顯高于健康對照組[29]。也有報道稱obestatin可抑制脫水誘導的加壓素分泌[30]。這些結果表明，obestatin可能通過拮抗血管升壓素的作用來調節(jié)體液、電解質和血氧平衡。

3.4 obestatin與心血管疾病的危險因素

臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征患者血漿obestatin水平與頸動脈內膜中層厚度、低密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關[31]。血清obestatin水平與同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白等冠心病危險因素相關，推測obestatin可能是冠心病的一個危險因素[32]。此外，obestatin與一些脂代謝指標密切相關，與血漿總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關，與高密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關[33]。

血清obestatin水平還可作為預測持續(xù)血液透析患者心血管死亡的生物標志物。一項隊列研究顯示，這種預測獨立于炎性反應、營養(yǎng)狀況、?；痝hrelin和脂肪因子活性等因素[34]。

4 展望

obestatin是與人類食欲調節(jié)相關的激素，能減少食物攝取，抑制體質量增加與胃腸排空，它可以作為反映肥胖和胰島素抵抗人群營養(yǎng)狀態(tài)的有用標志物。近年有學者認為obestatin的受體不是GPR39。因此，需要進一步研究obestatin、GPR39和GLP-1R之間的關系。在確定obestatin的特異性受體之前，很難準確評價obestatin的下游信號轉導途徑及在心血管疾病中的作用。

雖然目前有關obestatin的研究較多，但由于研究方法間存在差異，結論尚存在爭議，有待進一步研究證實?；趏bestatin半衰期較短且易降解這一特性，需要開發(fā)更穩(wěn)定的obestatin相似物用于臨床治療，還需要在抗內源性降解方面采取措施，只有進一步改善其生物活性，才能充分挖掘該活性多肽的臨床應用潛力。